Γήρανση: Νέοι τρόποι αντιμετώπισης των «ζόμπι» κυττάρων από την Mayo Clinic

Επτά μελέτες της Mayo Clinic αποκαλύπτουν νέα στοιχεία για τα γηρασμένα κύτταρα, που συχνά αποκαλούνται «ζόμπι» επειδή σταματούν να διαιρούνται, αλλά παραμένουν ενεργά στον οργανισμό. Τα κύτταρα αυτά απελευθερώνουν φλεγμονώδεις ουσίες, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν σε ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση.

Οι έρευνες, που δημοσιεύτηκαν σε περιοδικά της σειράς Nature, πραγματοποιήθηκαν από επιστήμονες του Robert and Arlene Kogod Center on Aging της Mayo Clinic. Αντί να επιβεβαιώσουν απλώς τον ρόλο των γηρασμένων κυττάρων στη γήρανση, εξετάζουν πώς μπορούν να αναγνωριστούν διαφορετικοί τύποι τους, γιατί προκαλούν επιβλαβή φλεγμονή και πώς ενδέχεται να περιοριστούν οι επιπτώσεις τους.

Τα ευρήματα συμβάλλουν επίσης σε μια πανεθνική προσπάθεια για τη δημιουργία λεπτομερών χαρτών των γηρασμένων κυττάρων σε όλο το ανθρώπινο σώμα. Το πρόγραμμα, γνωστό ως Cellular Senescence Network (SenNet) Consortium, φέρνει κοντά ερευνητές από τις ΗΠΑ και χρηματοδοτείται από το Common Fund των National Institutes of Health. Στόχος του είναι να καταγράψει σε ποιους ιστούς εντοπίζονται τα κύτταρα αυτά και πώς μεταβάλλονται στη διάρκεια της ζωής.

«Αυτό το σύνολο εργασιών προωθεί τον τομέα της γήρανσης, καθώς βοηθά να αναγνωρίσουμε με ακρίβεια, να κατανοήσουμε και να στοχεύσουμε συγκεκριμένα τα γηρασμένα κύτταρα που συμβάλλουν στη δυσλειτουργία λόγω ηλικίας. Αυτό αποτελεί αναγκαία βάση για την ανάπτυξη νέων θεραπειών που στηρίζουν την υγιή γήρανση», λέει η Marissa Schafer, Ph.D., επιστήμονας της Mayo Clinic, το εργαστήριο της οποίας διηύθυνε αρκετές από τις έρευνες.

Τα γηρασμένα κύτταρα δεν είναι όλα ίδια

Η αξιόπιστη αναγνώριση των γηρασμένων κυττάρων αποτελεί εδώ και καιρό σημαντικό εμπόδιο για τους επιστήμονες που μελετούν τη γήρανση. Η νέα έρευνα δείχνει ότι τα κύτταρα αυτά παρουσιάζουν πολύ μεγαλύτερη ποικιλία από ό,τι θεωρούνταν μέχρι σήμερα. Τα χαρακτηριστικά τους διαφέρουν ανάλογα με τη θέση τους στον οργανισμό και τις βιολογικές διεργασίες που οδήγησαν στη γήρανσή τους.

Για να αντιμετωπίσουν αυτή τη δυσκολία, οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα εργαλείο που ονομάζεται SenMayo gene set. Αξιοποιεί μοτίβα γονιδιακής δραστηριότητας, ώστε να εντοπίζονται τα γηρασμένα κύτταρα με μεγαλύτερη συνέπεια σε διαφορετικούς ιστούς και πειραματικά συστήματα.

Οι επιστήμονες δοκίμασαν την προσέγγιση σε βιοψίες οστών από ηλικιωμένους ενήλικες. Διαπίστωσαν επίσης ότι το γονιδιακό αποτύπωμα ήταν λιγότερο έντονο όταν αφαιρέθηκαν γηρασμένα κύτταρα σε προκλινικά πειράματα. Από την ανάπτυξή του, το SenMayo έχει γίνει ευρέως χρησιμοποιούμενο εργαλείο για την έρευνα της γήρανσης και συναφών ασθενειών.

Ο ενδοκρινολόγος της Mayo Clinic Sundeep Khosla, M.D., ήταν ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης «A new gene set identifies senescent cells and predicts senescence-associated pathways across tissues». Στη συγγραφή συμμετείχαν επίσης οι ερευνητές της Mayo Clinic Nathan LeBrasseur, Ph.D., Diana Jurk, Ph.D., João Passos, Ph.D., και LaTonya Hickson, M.D.

Η σχέση των μιτοχονδρίων με τη χρόνια φλεγμονή

Άλλες μελέτες διερεύνησαν ένα από τα πιο επιβλαβή χαρακτηριστικά των «ζόμπι» κυττάρων: την τάση τους να προκαλούν επίμονη φλεγμονή.

Οι ερευνητές εντόπισαν πρόσθετες βιολογικές διεργασίες που εξηγούν γιατί τα γηρασμένα κύτταρα εξακολουθούν να παράγουν φλεγμονώδη σήματα. Αρκετές από αυτές σχετίζονται με δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, των μικροσκοπικών δομών που παράγουν μεγάλο μέρος της ενέργειας ενός κυττάρου.

Σε μία από τις οδούς, DNA και RNA που προέρχονται από τα μιτοχόνδρια ενεργοποιούν ανοσολογικές αποκρίσεις που συμβάλλουν στη φλεγμονή. Μια άλλη αφορά μεταβολές στον μεταβολισμό των μιτοχονδρίων, οι οποίες επηρεάζουν τη δραστηριότητα φλεγμονωδών γονιδίων μέσω επιγενετικών μηχανισμών. Οι μηχανισμοί αυτοί επηρεάζουν το αν τα γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται, χωρίς να αλλάζει η υποκείμενη αλληλουχία του DNA.

Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι μελλοντικά ίσως είναι εφικτό να παρεμβαίνουν οι ερευνητές στις διεργασίες που ευθύνονται για τη χρόνια φλεγμονή, χωρίς να καταστρέφουν τα ίδια τα γηρασμένα κύτταρα. Έτσι θα μπορούσε να υπάρξει μια θεραπευτική προσέγγιση πέρα από την προσπάθεια εξάλειψης κάθε επιβλαβούς κυττάρου που σχετίζεται με τη γήρανση.

Ο Dr. Passos ήταν ο επικεφαλής συγγραφέας τριών εργασιών που εξέτασαν αυτούς τους μηχανισμούς και την ποικιλομορφία των γηρασμένων κυττάρων:

• «Distinct senotypes in p16- and p21-positive cells across human and mouse aging tissues»
• «Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP»
• «Mitochondrial RNA cytosolic leakage drives the SASP»

Πειραματικές θεραπείες δείχνουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα

Η ομάδα της Mayo Clinic εξέτασε επίσης πιθανούς τρόπους μείωσης του αριθμού των γηρασμένων κυττάρων ή περιορισμού της βλάβης που προκαλούν.

Οι προσεγγίσεις περιλάμβαναν σενολυτικά φάρμακα, τα οποία έχουν σχεδιαστεί για να εξαλείφουν τα γηρασμένα κύτταρα, μια φυσική ουσία που υπάρχει στις ντομάτες και γενετικές τεχνικές που στοχεύουν συγκεκριμένους πληθυσμούς κυττάρων που σχετίζονται με τη γήρανση.

Σε δοκιμές σε ηλικιωμένα ποντίκια, οι παρεμβάσεις έδωσαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Ανάλογα με την προσέγγιση, οι ερευνητές παρατήρησαν μείωση δεικτών φλεγμονής και βελτίωση σε διάφορες εκβάσεις που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως η σωματική ευπάθεια, η φλεγμονή στον εγκέφαλο και οι επιδόσεις σε γνωστικές δοκιμασίες.

Μια ακόμη έρευνα ανέδειξε έναν πιθανό τρόπο μέτρησης πτυχών της βιολογικής γήρανσης μέσω εξέτασης αίματος. Οι ερευνητές εντόπισαν τον IL-23R ως πιθανό βιοδείκτη, ο οποίος ενδέχεται στο μέλλον να βοηθήσει στην αξιολόγηση μεταβολών που σχετίζονται με τη γήρανση και στο να διαπιστωθεί αν αποδίδουν οι μελλοντικές θεραπείες.

Τα αποτελέσματα παραμένουν προκαταρκτικά ως προς την εφαρμογή τους στην ιατρική. Θα χρειαστεί περισσότερη έρευνα για να διαπιστωθεί αν οι προσεγγίσεις είναι ασφαλείς και αποτελεσματικές στους ανθρώπους. Ωστόσο, τα πειράματα προσφέρουν χρήσιμες ενδείξεις για την ανάπτυξη θεραπειών που στοχεύουν με μεγαλύτερη ακρίβεια τις κυτταρικές διεργασίες οι οποίες εμπλέκονται σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Η Dr. Schafer ήταν η κύρια συγγραφέας δύο μελετών για βιοδείκτες και πιθανές παρεμβάσεις:

• «IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging»
• «Spatial mapping and senolytic targeting of senescent and disease-associated microglia in aged mouse brain white matter»

Μια νέα κατεύθυνση στην έρευνα για την υγιή γήρανση

Συνολικά, οι επτά μελέτες σηματοδοτούν μια σημαντική αλλαγή στον τρόπο με τον οποίο οι ερευνητές προσεγγίζουν την κυτταρική γήρανση. Πλέον, πέρα από τη γενική διαπίστωση ότι τα γηρασμένα κύτταρα συμβάλλουν στη φθορά που σχετίζεται με την ηλικία, η έρευνα εστιάζει στο ποιοι πληθυσμοί προκαλούν τα μεγαλύτερα προβλήματα, τι τους καθιστά επιβλαβείς και πώς θα μπορούσαν να ελεγχθούν οι συγκεκριμένες επιδράσεις τους.

Τα ευρήματα αμφισβητούν επίσης την αντίληψη ότι η εξάλειψη των γηρασμένων κυττάρων πρέπει πάντοτε να αποτελεί την κύρια θεραπευτική στρατηγική. Με την κατανόηση των μοριακών οδών που προκαλούν επίμονη φλεγμονή, οι ερευνητές ίσως μπορέσουν να αναπτύξουν θεραπείες που αναστέλλουν τα επιβλαβή σήματα χωρίς να αφαιρούν τα κύτταρα που τα παράγουν.

Ο ερευνητής της Mayo Clinic Darren Baker, Ph.D., ήταν ο επικεφαλής συγγραφέας της εργασίας «Senotypes define the diverse landscape of senescent cells», η οποία εξετάζει τα διαφορετικά χαρακτηριστικά αυτών των πληθυσμών κυττάρων.

Η έρευνα στηρίζει επίσης την ευρύτερη πρωτοβουλία Precure Research της Mayo Clinic. Το πρόγραμμα αποσκοπεί στο να εξοπλίσει τους γιατρούς με καλύτερους τρόπους εντοπισμού και αντιμετώπισης επιβλαβών βιολογικών μεταβολών, προτού αυτές εξελιχθούν σε ασθένεια ή προχωρήσουν σε καταστάσεις που είναι δύσκολο να θεραπευτούν.

Αποκαλύπτοντας τις διαφορές μεταξύ των «ζόμπι» κυττάρων, τους λόγους για τους οποίους προάγουν τη φλεγμονή και τις διεργασίες που ενδέχεται να αποτελέσουν θεραπευτικούς στόχους, η έρευνα προσφέρει έναν λεπτομερέστερο χάρτη για μελλοντικές θεραπείες που θα υποστηρίζουν την υγιέστερη γήρανση.