Καρκίνος: Ερευνητές αξιοποιούν το μονοξείδιο του άνθρακα για να παραχθούν φάρμακα μέσα στα κύτταρα

Ερευνητές ανέπτυξαν μια πειραματική μέθοδο που αξιοποιεί το μονοξείδιο του άνθρακα, το οποίο παράγουν τα καρκινικά κύτταρα, για να δημιουργεί αντικαρκινικές ουσίες στο εσωτερικό τους. Στόχος είναι να περιοριστεί η έκθεση των υγιών ιστών σε τοξικά φάρμακα και, ενδεχομένως, οι βλαβερές παρενέργειες των συμβατικών θεραπειών.

Η έρευνα, με επικεφαλής τον Katsunori Tanaka από το RIKEN Pioneering Research Institute (PRI) στην Ιαπωνία, δημοσιεύτηκε στο Nature Communications. Σε εργαστηριακά πειράματα, οι ερευνητές έδειξαν ότι μια ειδικά σχεδιασμένη ένωση μπορεί να ενεργοποιήσει την παραγωγή φαρμάκου μέσα σε καρκινικά κύτταρα, χωρίς να παράγει τις ίδιες τοξικές ουσίες σε υγιή κύτταρα. Η τεχνική βρίσκεται ακόμη σε αρχικό στάδιο.

Αξιοποιώντας το μονοξείδιο του άνθρακα των καρκινικών κυττάρων

Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στη θεραπεία του καρκίνου είναι η καταστροφή των κακοήθων κυττάρων χωρίς βλάβη στους υγιείς ιστούς. Η χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες, καθώς οι τοξικές επιδράσεις της δεν περιορίζονται πάντα στους όγκους. Ο Tanaka και άλλοι ερευνητές εξετάζουν πιο επιλεκτικές προσεγγίσεις, με στόχο ασφαλέστερες θεραπείες.

Μακροπρόθεσμος στόχος είναι να αντικατασταθεί η άμεση χορήγηση τοξικών φαρμάκων από σχετικά ακίνδυνες ενώσεις, οι οποίες ενεργοποιούνται μόνο αφού εισέλθουν στα καρκινικά κύτταρα. Οι ενώσεις αυτές θα χρησιμοποιούν ουσίες που υπάρχουν ήδη μέσα στους όγκους για να παράγουν θεραπευτικά φάρμακα ακριβώς στο σημείο όπου χρειάζονται.

Το μονοξείδιο του άνθρακα προσφέρει μια ενδιαφέρουσα δυνατότητα για αυτή την προσέγγιση. Είναι γνωστό ως δηλητηριώδες αέριο που παράγεται, μεταξύ άλλων, από κινητήρες βενζίνης, αλλά δημιουργείται φυσιολογικά και από πολλούς τύπους καρκινικών κυττάρων. Επειδή οι όγκοι μπορεί να παράγουν ασυνήθιστα μεγάλες ποσότητες, το αέριο θα μπορούσε να λειτουργήσει ως βιολογικός δείκτης για τον εντοπισμό καρκινικών κυττάρων, εφόσον είναι δυνατό να ανιχνευθεί.

Οι επιστήμονες στο Biofunctional Synthetic Chemistry Laboratory του RIKEN διερεύνησαν αν μπορούν να αξιοποιήσουν αυτή τη διαφορά. Η στρατηγική τους περιλαμβάνει την εισαγωγή ενός μεταλλικού καταλύτη στα κύτταρα και τη χρήση της περίσσειας μονοξειδίου του άνθρακα στα καρκινικά κύτταρα για την πραγματοποίηση μιας χημικής αντίδρασης που παράγει μια τοξική ένωση. Θεωρητικά, η αντίδραση θα γίνεται κυρίως στα καρκινικά κύτταρα, όπου υπάρχει αρκετό μονοξείδιο του άνθρακα, ενώ τα φυσιολογικά κύτταρα θα προστατεύονται.

Πώς προστατεύεται ο καταλύτης μέσα στα κύτταρα

Για να λειτουργήσει το σύστημα, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια κατηγορία ενώσεων που ονομάζονται παλλαδακύκλοι. Αυτές οι ενώσεις, οι οποίες περιέχουν μέταλλο, μπορούν να αντιδράσουν με μονοξείδιο του άνθρακα και να παράγουν ένα οργανικό μόριο, τη φαινανθριδινόνη. Ορισμένα παράγωγά της είναι τοξικά για τα κύτταρα και έχουν ήδη ενσωματωθεί σε αντικαρκινικά φάρμακα.

Υπήρχε, ωστόσο, ένα σημαντικό εμπόδιο: όταν οι παλλαδακύκλοι εισάγονται απευθείας στα κύτταρα, ουσίες όπως η γλουταθειόνη απενεργοποιούν γρήγορα τον κεντρικό καταλύτη παλλαδίου. Χωρίς ενεργό καταλύτη, δεν μπορεί να παραχθεί το επιθυμητό φάρμακο.

Η ομάδα του Tanaka αντιμετώπισε το πρόβλημα αξιοποιώντας προηγούμενη έρευνά της, στην οποία είχε χρησιμοποιήσει μεταλλικούς καταλύτες για χημικές αντιδράσεις σε ζωντανά συστήματα. Οι ερευνητές περιέκλεισαν έναν παλλαδακύκλο μέσα στην αλβουμίνη, μια πρωτεΐνη που βρίσκεται συνήθως στο αίμα. Αυτός ο πρωτεϊνικός φορέας επιτρέπει στο σύμπλοκο να κυκλοφορεί στο αίμα και προστατεύει τον καταλύτη παλλαδίου από ουσίες που διαφορετικά θα τον απενεργοποιούσαν μετά την είσοδό του στα κύτταρα.

Εργαστηριακά πειράματα έδειξαν επιλεκτική παραγωγή φαρμάκου

Οι επιστήμονες αξιολόγησαν το σύστημα με σειρά πειραμάτων. Αρχικά εξέτασαν διαφορετικούς παλλαδακύκλους για να εντοπίσουν ποιος μπορούσε να παράγει τη μεγαλύτερη ποσότητα φαινανθριδινόνης.

Στη συνέχεια, εξέθεσαν καλλιεργημένα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα ήπατος, τραχήλου της μήτρας, μαστού και πνεύμονα στο σύμπλοκο αλβουμίνης και παλλαδακύκλου για 48 ώρες. Δοκίμασαν επίσης την ένωση σε μια μη καρκινική κυτταρική σειρά, ώστε να διαπιστώσουν αν η ίδια χημική αντίδραση θα γινόταν και σε υγιή κύτταρα.

Μετά τις 48 ώρες, οι ερευνητές ανίχνευσαν φαινανθριδινόνη στις καρκινικές κυτταρικές σειρές, αλλά όχι στα φυσιολογικά κύτταρα. Τα ευρήματα έδειξαν ότι ο φορέας αλβουμίνης προστάτευσε αποτελεσματικά τον καταλύτη από τη γλουταθειόνη και ότι, υπό τις συνθήκες του πειράματος, η χημική αντίδραση έγινε επιλεκτικά στα καρκινικά κύτταρα.

Έπειτα, η ομάδα τροποποίησε το σύστημα, ώστε η ένωση που μόλις είχε σχηματιστεί να μπορεί να απομακρύνεται από τον φορέα και να κινείται ελεύθερα μέσα στο κύτταρο. Επιπλέον αλλαγές επέτρεψαν στην αντίδραση να παράγει ένα ιδιαίτερα τοξικό παράγωγο της φαινανθριδινόνης, το οποίο χρησιμοποιείται ήδη σε αντικαρκινικά φάρμακα.

Όταν οι ερευνητές εισήγαγαν το τροποποιημένο σύστημα σε καλλιεργημένα καρκινικά κύτταρα του ήπατος, παρατήρησαν να σχηματίζεται μέσα στα κύτταρα η αντικαρκινική ένωση. Στη συνέχεια, τα κύτταρα εμφάνισαν σημάδια βλάβης από το τοξικό φάρμακο. Το εύρημα αποτελεί ένδειξη ότι η προσέγγιση μπορεί να παράγει μια ουσία κατά του καρκίνου απευθείας στο σημείο-στόχο.

Γιατί το πειραματικό φάρμακο δεν σχηματίστηκε στο αίμα

Ένα σημαντικό ζήτημα ασφάλειας ήταν το μονοξείδιο του άνθρακα που υπάρχει ήδη στην κυκλοφορία του αίματος. Αν το αέριο πυροδοτούσε τη χημική αντίδραση προτού η ένωση φτάσει στα καρκινικά κύτταρα, το φάρμακο που θα προέκυπτε θα μπορούσε να βλάψει τα κύτταρα του αίματος αντί για τον επιδιωκόμενο στόχο.

Οι εργαστηριακές δοκιμές έδειξαν ότι το τοξικό φάρμακο δεν παραγόταν στο αίμα. Οι ερευνητές εκτιμούν ότι αυτό συμβαίνει επειδή το μονοξείδιο του άνθρακα στην κυκλοφορία είναι κυρίως συνδεδεμένο με την αιμοσφαιρίνη, την πρωτεΐνη που μεταφέρει οξυγόνο. Σε αυτή τη δεσμευμένη μορφή, το αέριο φαίνεται ότι δεν είναι διαθέσιμο για την αντίδραση που απαιτείται για την παραγωγή του φαρμάκου.

Το εύρημα υποδηλώνει ότι το σύστημα μπορεί να κυκλοφορεί στο αίμα χωρίς να παράγει πρόωρα επιβλαβείς ουσίες. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διαπιστωθεί η ασφάλειά του σε ζωντανούς οργανισμούς.

«Αυτή η εργασία αποτελεί σημαντική πρόοδο στη θεραπευτική συνθετική χημεία in vivo», λέει ο Tanaka. «Στη θεραπευτική στρατηγική μας, μόρια που υπάρχουν ή παράγονται φυσιολογικά στον οργανισμό —μεταξύ αυτών και μεταβολίτες που σχετίζονται με ασθένειες— χρησιμοποιούνται ως ενδογενείς χημικές πρώτες ύλες για τη σύνθεση θεραπευτικών μορίων απευθείας στο σημείο της νόσου».

Οι ερευνητές σχεδιάζουν τώρα να προχωρήσουν πέρα από τα καλλιεργημένα κύτταρα και να δοκιμάσουν την προσέγγιση σε ζωικά μοντέλα. Αν τα μελλοντικά πειράματα είναι επιτυχή, η τεχνολογία θα μπορούσε να συμβάλει στην ανάπτυξη μιας νέας κατηγορίας αντικαρκινικών θεραπειών, οι οποίες αξιοποιούν τη χημεία των όγκων για να παράγουν φάρμακα απευθείας στο σημείο της νόσου και ενδεχομένως να περιορίζουν τη βλάβη στους υγιείς ιστούς.