Οι καρδιακές παθήσεις που συνδέονται με την υψηλή χοληστερόλη παραμένουν η κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως. Παρότι οι γιατροί διαθέτουν περισσότερες θεραπευτικές επιλογές από ποτέ, πολλοί άνθρωποι εξακολουθούν να δυσκολεύονται να μειώσουν τη χοληστερόλη τους σε ασφαλή επίπεδα. Άλλοι εμφανίζουν παρενέργειες που δυσκολεύουν τη λήψη των διαθέσιμων φαρμάκων.
Ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Ντιέγκο εντόπισαν μια έως τώρα άγνωστη βιολογική οδό, η οποία βοηθά να εξηγηθεί γιατί οι διατροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε χοληστερόλη μπορούν σταδιακά να μειώσουν την ικανότητα του οργανισμού να απομακρύνει από το αίμα την επιβλαβή χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL). Επιπλέον, εντόπισαν ένα πειραματικό φάρμακο που έχει ήδη υποβληθεί σε ελέγχους ασφάλειας σε ανθρώπους και ενδέχεται να μπορεί να παρεμβαίνει σε αυτή τη διαδικασία.
Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Nature, ενδέχεται να ανοίξουν τον δρόμο για μια νέα προσέγγιση στην αντιμετώπιση της υψηλής χοληστερόλης.
«Γνωρίζουμε εδώ και καιρό ότι μια διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε χοληστερόλη μειώνει την ικανότητα του ήπατος να την απομακρύνει από το αίμα, αλλά δεν κατανοούσαμε πλήρως το γιατί», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Alan Saltiel, PhD, καθηγητής Ιατρικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Ντιέγκο και διευθυντής του Κέντρου Έρευνας για τον Διαβήτη UC San Diego/UCLA. «Αυτή η νέα ανακάλυψη εξηγεί ένα κρίσιμο κομμάτι του παζλ».
Πώς απομακρύνει το ήπαρ την επιβλαβή χοληστερόλη
Το ήπαρ διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στον έλεγχο των επιπέδων χοληστερόλης. Απομακρύνει τη χοληστερόλη από την κυκλοφορία του αίματος, ώστε να υποβληθεί σε επεξεργασία, να διασπαστεί και να χρησιμοποιηθεί από άλλα μέρη του σώματος.
Για να το πετύχουν αυτό, τα ηπατικά κύτταρα βασίζονται σε δομές που ονομάζονται υποδοχείς LDL. Βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων και λειτουργούν περίπου σαν σταθμοί πρόσδεσης: δεσμεύουν την LDL χοληστερόλη που κυκλοφορεί στο αίμα και τη μεταφέρουν στο εσωτερικό των κυττάρων για επεξεργασία.
Σημασία έχει ο αριθμός των διαθέσιμων υποδοχέων. Όσο περισσότερους υποδοχείς LDL διαθέτουν τα ηπατικά κύτταρα, τόσο περισσότερη χοληστερόλη μπορούν να απομακρύνουν από την κυκλοφορία. Αυτός είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους τα ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα για τη χοληστερόλη, όπως οι στατίνες και οι αναστολείς της PCSK9, είναι αποτελεσματικά: συμβάλλουν στη διατήρηση ή στην αύξηση του αριθμού των υποδοχέων που είναι διαθέσιμοι για την απομάκρυνση της LDL χοληστερόλης.
Μια άγνωστη έως τώρα οδός επηρεάζει τη χοληστερόλη
Με πειράματα σε ποντίκια και ανθρώπινα κύτταρα, οι ερευνητές ανακάλυψαν μια διαδικασία που δεν είχε αναγνωριστεί προηγουμένως και παρεμβαίνει στην ικανότητα του ήπατος να απομακρύνει τη χοληστερόλη. Με την πάροδο του χρόνου, ο μηχανισμός αυτός μειώνει τον αριθμό των υποδοχέων LDL, δυσκολεύοντας τον οργανισμό να διατηρήσει υπό έλεγχο τη χοληστερόλη στο αίμα.
Η διαδικασία ξεκινά από μια πρωτεΐνη που ονομάζεται Ral, την οποία ο Saltiel είχε μελετήσει στο παρελθόν σε λιποκύτταρα. Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι η κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων χοληστερόλης από τη διατροφή ενεργοποιεί τη Ral, πυροδοτώντας μια αλληλουχία γεγονότων που οδηγεί στην απώλεια υποδοχέων LDL. Όσο αυξάνεται η δραστηριότητα της Ral, τόσο λιγότεροι υποδοχείς παραμένουν διαθέσιμοι για την απομάκρυνση της επιβλαβούς χοληστερόλης από το αίμα.
Οι ερευνητές εντόπισαν και ένα ακόμη κρίσιμο στοιχείο του μηχανισμού: το ένζυμο καθεψίνη Α (CTSA), το οποίο συμβάλλει στη διαδικασία που εξαντλεί τους υποδοχείς LDL.
Όταν οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν έναν μικρό μοριακό αναστολέα για να μπλοκάρουν την CTSA, τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά. Οι υποδοχείς LDL έγιναν πιο σταθεροί και τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης στο αίμα μειώθηκαν σημαντικά στα ποντίκια.
Η ανακάλυψη έχει ιδιαίτερη σημασία, καθώς η νέα οδός διαφέρει από εκείνες στις οποίες στοχεύουν τα σημερινά φάρμακα για τη χοληστερόλη. Η διαφορά αυτή θα μπορούσε να επιτρέψει την ανάπτυξη θεραπειών για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στα υπάρχοντα φάρμακα.
«Εξακολουθεί να υπάρχει πραγματική ανάγκη για νέες επιλογές μείωσης της χοληστερόλης, καθώς ορισμένοι άνθρωποι δεν καταφέρνουν να φτάσουν σε ασφαλή επίπεδα ακόμη και με τα φάρμακα που διαθέτουμε σήμερα», δήλωσε ο Saltiel. «Η νέα οδός που ανακαλύψαμε είναι εντελώς διαφορετική από όσα στοχεύουν τα υπάρχοντα φάρμακα, επομένως μας δίνει μια νέα δυνατότητα να καλύψουμε αυτό το κενό».
Πειραματικό φάρμακο έχει ήδη δοκιμαστεί σε ανθρώπους
Η ανακάλυψη ενός νέου βιολογικού στόχου είναι συνήθως μόνο η αρχή μιας μακράς διαδικασίας ανάπτυξης φαρμάκου. Συχνά απαιτούνται χρόνια επιπλέον έρευνας για να εντοπιστεί μια κατάλληλη ουσία και να διαπιστωθεί αν μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια σε ανθρώπους.
Στην προκειμένη περίπτωση, ωστόσο, οι επιστήμονες ενδέχεται να έχουν ήδη έναν πολλά υποσχόμενο υποψήφιο.
Ένα φάρμακο που σχεδιάστηκε για να αναστέλλει την CTSA είχε αναπτυχθεί στο παρελθόν ως πιθανή θεραπεία για την καρδιακή ανεπάρκεια. Παρότι το σχετικό πρόγραμμα διακόπηκε τελικά για στρατηγικούς λόγους, το πειραματικό φάρμακο είχε ήδη προχωρήσει σε κλινική δοκιμή Φάσης 1, στην οποία αξιολογήθηκε επιτυχώς ως προς την ασφάλειά του σε ανθρώπους.
Η προηγούμενη αυτή εργασία θα μπορούσε να προσφέρει σημαντικό πλεονέκτημα. Αντί να ξεκινήσουν την ανάπτυξη φαρμάκου από την αρχή, οι ερευνητές εκτιμούν ότι ο υφιστάμενος αναστολέας της CTSA μπορεί να είναι έτοιμος να περάσει σε κλινική δοκιμή Φάσης 2, για να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητά του στην υψηλή χοληστερόλη.
Τα ευρήματα βρίσκονται ακόμη σε πρώιμο στάδιο και δεν έχει αποδειχθεί ότι το φάρμακο μειώνει τη χοληστερόλη στους ανθρώπους. Ωστόσο, οι προηγούμενες κλινικές δοκιμές του ενδέχεται να συντομεύσουν τον χρόνο που θα χρειαστεί για να διαπιστωθεί αν αυτή η νέα θεραπευτική στρατηγική είναι αποτελεσματική στους ασθενείς.
«Ευτυχώς, υπάρχει ένα πειραματικό φάρμακο που έχει ήδη αποδειχθεί ασφαλές σε ανθρώπους», δήλωσε ο Saltiel. «Ελπίζουμε να εξετάσουμε αν μπορεί να είναι αποτελεσματικό μέσω μιας κλινικής δοκιμής — κάτι που ενδέχεται να φέρει μια νέα θεραπευτική επιλογή στους ασθενείς πολύ νωρίτερα απ’ ό,τι θα αναμενόταν».
Στους συν-συγγραφείς της μελέτης από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Ντιέγκο περιλαμβάνονται οι Xue Feng, Shuo Zhang, Yuqi Wang, Twisha Kurlagunda, Allyssa Sit, Sadatsugu Sakane, Se Yong Park, Churaibhon Wisessaowapak, Kaylee Nguyen, Jamie Yan, Himani Pothulu, Catherine Dinh, Felicia Chu, Yuyao Ren, Bichen Zhang, Patrick Secrest, Chao-Wei Hung, Preethi Veeragandham, Yuliya Skorobogatko, Tatiana Kisseleva και Amit R. Majithia. Από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο συμμετείχαν οι Priya Jaishankar, Pusu Yang και Adam Renslo· από το Κέντρο Επιστημών Υγείας του Πανεπιστημίου του Τέξας στο Σαν Αντόνιο οι Linmeng Han και Peng Zhao· και από το Πανεπιστήμιο της Γιούτα ο Philip L.S.M. Gordts.
Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ (επιχορηγήσεις P30DK063491, R01DK117551, R01DK128796 και R01DK135289) και από μεταδιδακτορική υποτροφία της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας (1-25-PDF-76).
Οι αποφάσεις για την αντιμετώπιση της υψηλής χοληστερόλης λαμβάνονται σε συνεργασία με τον θεράποντα γιατρό.
Το άρθρο στο ygeiax.gr: https://www.ygeiax.gr/health/cholisteroli-nea-viologiki-odos-exigei-giati-dyskoleyetai-to-ipar-na-apomakrynei-tin-ldl/26773
