Απώλεια βάρους: Η τεχνητή νοημοσύνη βοήθησε να εντοπιστεί ένα «φυσικό Ozempic»

Ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Στάνφορντ εντόπισαν ένα μόριο που υπάρχει φυσικά στον οργανισμό και θα μπορούσε να συμβάλει στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων για την απώλεια βάρους. Τα πρώτα πειράματα σε ζώα δείχνουν ότι το μόριο μπορεί να περιορίζει την όρεξη και να προάγει την απώλεια λίπους, με τρόπο παρόμοιο με τη σεμαγλουτίδη, τη δραστική ουσία του Ozempic, αλλά ενδεχομένως χωρίς ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.

Το μόριο, που ονομάστηκε BRP, φαίνεται να δρα διαφορετικά από τις υπάρχουσες θεραπείες. Αντί να επηρεάζει πολλά όργανα σε όλο το σώμα, φαίνεται να στοχεύει πιο επιλεκτικά μια περιοχή του εγκεφάλου που ρυθμίζει την πείνα και τον μεταβολισμό. Η πιο στοχευμένη αυτή δράση θα μπορούσε, ενδεχομένως, να βοηθήσει στην απώλεια βάρους χωρίς προβλήματα όπως η ναυτία, η δυσκοιλιότητα ή η σημαντική απώλεια μυϊκής μάζας.

Οι επιστήμονες εντόπισαν το BRP με τη βοήθεια τεχνητής νοημοσύνης, η οποία τους επέτρεψε να εξετάσουν χιλιάδες πιθανά βιολογικά μόρια. Τα ευρήματα ήταν αρκετά ενθαρρυντικά ώστε οι ερευνητές να προετοιμάζουν το επόμενο σημαντικό βήμα: να διαπιστώσουν αν το μόριο είναι ασφαλές και αποτελεσματικό στους ανθρώπους.

«Οι υποδοχείς στους οποίους δρα η σεμαγλουτίδη βρίσκονται στον εγκέφαλο, αλλά και στο έντερο, στο πάγκρεας και σε άλλους ιστούς», δήλωσε η επίκουρη καθηγήτρια Παθολογίας Katrin Svensson, PhD. «Γι’ αυτό το Ozempic έχει ευρείες επιδράσεις, όπως η επιβράδυνση της μετακίνησης της τροφής στον πεπτικό σωλήνα και η μείωση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα. Αντίθετα, το BRP φαίνεται να δρα ειδικά στον υποθάλαμο, ο οποίος ελέγχει την όρεξη και τον μεταβολισμό».

Μια διαφορετική προσέγγιση στην απώλεια βάρους

Ο υποθάλαμος είναι μια μικρή αλλά κρίσιμη περιοχή βαθιά μέσα στον εγκέφαλο. Μεταξύ άλλων, συμβάλλει στη ρύθμιση της πείνας, της κατανάλωσης ενέργειας, της θερμοκρασίας του σώματος και άλλων λειτουργιών που είναι απαραίτητες για την εσωτερική ισορροπία του οργανισμού. Επειδή διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην όρεξη, αποτελεί σημαντικό στόχο για τους ερευνητές που αναπτύσσουν θεραπείες για την παχυσαρκία.

Η σεμαγλουτίδη μιμείται τη δράση μιας ορμόνης που ονομάζεται πεπτίδιο τύπου γλυκαγόνης 1 ή GLP-1. Η ορμόνη αυτή συμβάλλει στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα και στέλνει σήματα που επηρεάζουν την πείνα και το αίσθημα κορεσμού. Ωστόσο, οι υποδοχείς GLP-1 βρίσκονται σε πολλά σημεία του σώματος, γεγονός που βοηθά να εξηγηθεί γιατί τα φάρμακα που τους ενεργοποιούν μπορούν να έχουν επιδράσεις πέρα από την καταστολή της όρεξης.

Το BRP φαίνεται να ακολουθεί διαφορετική οδό. Παρότι επηρεάζει ορισμένες από τις ίδιες ευρύτερες μεταβολικές λειτουργίες με τη σεμαγλουτίδη, ενεργοποιεί διαφορετικές ομάδες εγκεφαλικών κυττάρων. Οι επιστήμονες εκτιμούν ότι αυτή η διαφορά θα μπορούσε να επιτρέψει τον ακριβέστερο έλεγχο της πείνας, περιορίζοντας παράλληλα τις ανεπιθύμητες επιδράσεις σε άλλα σημεία του σώματος.

Η Svensson, που ήταν η κύρια συγγραφέας της μελέτης η οποία δημοσιεύθηκε στο Nature, έχει επίσης συνιδρύσει εταιρεία με στόχο να προωθήσει το BRP προς κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Επικεφαλής της έρευνας ήταν η Laetitia Coassolo, PhD, ανώτερη ερευνήτρια.

Πώς η τεχνητή νοημοσύνη εντόπισε ένα άγνωστο μόριο

Για να εντοπίσουν το BRP, οι ερευνητές έπρεπε να αντιμετωπίσουν ένα πρόβλημα που δυσκολεύει εδώ και καιρό την αναζήτηση νέων ορμονών. Ο ανθρώπινος οργανισμός παράγει τεράστιο αριθμό μικρών πρωτεϊνικών τμημάτων, αλλά μόνο ένα μέρος τους έχει σημαντικές βιολογικές λειτουργίες. Ο εντοπισμός εκείνων που επηρεάζουν την όρεξη ή τον μεταβολισμό μπορεί να είναι ιδιαίτερα δύσκολος.

Πολλές ορμόνες αρχίζουν ως μεγαλύτερες, ανενεργές πρωτεΐνες, γνωστές ως προορμόνες. Ειδικά ένζυμα κόβουν αυτές τις πρωτεΐνες σε μικρότερα τμήματα, τα πεπτίδια. Ορισμένα από αυτά γίνονται χημικοί αγγελιοφόροι που συμβάλλουν στον συντονισμό διαδικασιών όπως ο ενεργειακός μεταβολισμός, η όρεξη και η λειτουργία των οργάνων.

Μια προορμόνη μπορεί να κοπεί σε πολλά διαφορετικά σημεία και να παραγάγει πολλά πεπτίδια με διαφορετικές επιδράσεις. Η πρόκληση είναι να διαπιστωθεί ποια τμήματα έχουν βιολογική χρησιμότητα και ποια είναι απλώς υπολείμματα της φυσιολογικής επεξεργασίας των πρωτεϊνών. Οι σημαντικές πεπτιδικές ορμόνες είναι σχετικά σπάνιες και δύσκολο να ξεχωρίσουν από το πολύ μεγαλύτερο σύνολο συνηθισμένων πρωτεϊνικών τμημάτων.

Οι παραδοσιακές μέθοδοι συχνά περιλαμβάνουν την εξαγωγή πρωτεϊνών από βιολογικούς ιστούς και την ανάλυσή τους με τεχνικές όπως η φασματομετρία μάζας. Η μέθοδος εντοπίζει μόρια μετρώντας χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τη μάζα τους, όμως ο τεράστιος αριθμός πιθανών πεπτιδίων κάνει την αναζήτηση νέων ορμονών απαιτητική.

Η ομάδα του Στάνφορντ επέλεξε διαφορετική προσέγγιση. Εστίασε σε ένα ένζυμο που ονομάζεται προορμονική κονβερτάση 1/3, το οποίο κόβει τις προορμόνες σε συγκεκριμένες αλληλουχίες αμινοξέων και έχει συνδεθεί στο παρελθόν με την παχυσαρκία στους ανθρώπους. Τα αμινοξέα είναι τα δομικά στοιχεία των πρωτεϊνών και η διάταξή τους βοηθά να καθοριστεί σε ποια σημεία μπορούν να τις κόψουν τα ένζυμα.

Μία από τις ορμόνες που παράγονται μέσω αυτής της διαδικασίας είναι η GLP-1, την οποία μιμείται η σεμαγλουτίδη. Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι και άλλα πεπτίδια που προκύπτουν από παρόμοια επεξεργασία μπορεί να συμβάλλουν στη ρύθμιση της όρεξης και της χρήσης ενέργειας.

Ο αλγόριθμος εξέτασε 20.000 ανθρώπινα γονίδια

Για να επιταχύνουν την αναζήτηση, οι επιστήμονες δημιούργησαν έναν υπολογιστικό αλγόριθμο που ονομάζεται Peptide Predictor. Αντί να απομονώσουν και να εξετάσουν πειραματικά εκατοντάδες χιλιάδες πεπτίδια, το πρόγραμμα ανέλυσε τα περίπου 20.000 γονίδια που κωδικοποιούν ανθρώπινες πρωτεΐνες, αναζητώντας αλληλουχίες στις οποίες ήταν πιθανό να δράσει το ένζυμο.

Στη συνέχεια, η ομάδα περιόρισε τα αποτελέσματα, εστιάζοντας σε γονίδια που σχετίζονται με πρωτεΐνες οι οποίες απελευθερώνονται έξω από τα κύτταρα, χαρακτηριστικό που συναντάται συχνά στις ορμόνες. Επίσης, κάθε υποψήφια πρωτεΐνη έπρεπε να περιέχει τουλάχιστον τέσσερα πιθανά σημεία κοπής.

Με αυτά τα φίλτρα, οι πιθανότητες περιορίστηκαν σε 373 προορμόνες, κάνοντας τον πειραματικό έλεγχο πολύ πιο εφικτό.

«Ο αλγόριθμος ήταν απολύτως καθοριστικός για τα ευρήματά μας», δήλωσε η Svensson.

Το Peptide Predictor υπολόγισε ότι το ένζυμο θα μπορούσε να παράγει 2.683 διαφορετικά πεπτίδια από τις 373 πρωτεΐνες. Από αυτά, η Svensson και η Coassolo επέλεξαν όσα φαίνονταν πιθανότερο να επηρεάζουν την εγκεφαλική δραστηριότητα.

Τελικά, οι ερευνητές εξέτασαν 100 πεπτίδια, μεταξύ των οποίων και τη GLP-1, χρησιμοποιώντας νευρικά κύτταρα που είχαν αναπτυχθεί στο εργαστήριο. Στόχος τους ήταν να εντοπίσουν ουσίες ικανές να διεγείρουν τη νευρωνική δραστηριότητα, ένα πρώτο στοιχείο ότι ένα πεπτίδιο μπορεί να επηρεάζει σημαντικές εγκεφαλικές λειτουργίες.

Ένα μικροσκοπικό πεπτίδιο με εντυπωσιακή επίδραση

Η GLP-1 είχε ισχυρή επίδραση στις εργαστηριακές δοκιμές, αυξάνοντας τη νευρωνική δραστηριότητα σε τριπλάσια επίπεδα σε σύγκριση με τα κύτταρα ελέγχου που δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία.

Ένα πεπτίδιο που δεν είχε αναγνωριστεί προηγουμένως, ωστόσο, προκάλεσε ακόμη εντυπωσιακότερη απόκριση. Αποτελούνταν από μόλις 12 αμινοξέα και αύξησε τη νευρωνική δραστηριότητα σε δεκαπλάσια επίπεδα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.

Οι ερευνητές ονόμασαν το μόριο BRP, από τη μεγαλύτερη πρωτεΐνη από την οποία προέρχεται: την BPM/retinoic acid inducible neural specific 2, ή BRINP2 (BRINP2-related-peptide).

Η ασυνήθιστα ισχυρή αυτή απόκριση έκανε το BRP έναν υποσχόμενο υποψήφιο για περαιτέρω διερεύνηση. Το επόμενο ερώτημα ήταν αν η διέγερση εγκεφαλικών κυττάρων στο εργαστήριο θα μπορούσε να οδηγήσει σε ουσιαστικές αλλαγές στην όρεξη και στο βάρος ζωντανών ζώων.

Η πρόσληψη τροφής μειώθηκε έως και 50% στα πειράματα σε ζώα

Η ομάδα δοκίμασε το BRP σε αδύνατα ποντίκια και σε μίνι χοίρους, των οποίων ο μεταβολισμός και οι διατροφικές συνήθειες μοιάζουν περισσότερο με των ανθρώπων σε σύγκριση με εκείνα των ποντικών. Πριν από τη σίτιση, οι ερευνητές χορήγησαν το BRP με ενδομυϊκή ένεση.

Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά. Την επόμενη ώρα, τα ζώα που έλαβαν το μόριο κατανάλωσαν έως και 50% λιγότερη τροφή από την αναμενόμενη ποσότητα, ένδειξη ότι το BRP θα μπορούσε να επηρεάζει έντονα την πείνα.

Στη συνέχεια, οι επιστήμονες εξέτασαν αν η επαναλαμβανόμενη χορήγηση θα μπορούσε να επιφέρει σταθερές αλλαγές στο βάρος. Σε παχύσαρκα ποντίκια χορηγήθηκαν καθημερινές ενέσεις BRP για 14 ημέρες. Στο τέλος του πειράματος, τα ποντίκια που έλαβαν το μόριο είχαν χάσει κατά μέσο όρο 3 γραμμάρια, ενώ τα ποντίκια της ομάδας ελέγχου είχαν πάρει περίπου 3 γραμμάρια.

Σημαντικό είναι ότι σχεδόν όλο το βάρος που έχασαν τα ποντίκια που έλαβαν BRP προερχόταν από το σωματικό λίπος και όχι από τους μυς. Η διατήρηση της μυϊκής μάζας αποτελεί σημαντικό στόχο στη θεραπεία της παχυσαρκίας, καθώς οι μύες υποστηρίζουν τη δύναμη, την κινητικότητα και τη μεταβολική υγεία.

Τα ζώα που έλαβαν το μόριο εμφάνισαν επίσης βελτίωση στην ανοχή στη γλυκόζη και στην ινσουλίνη. Οι μετρήσεις αυτές δείχνουν πόσο αποτελεσματικά διαχειρίζεται ο οργανισμός το σάκχαρο και ανταποκρίνεται στην ινσουλίνη, την ορμόνη που βοηθά τη γλυκόζη να μεταφερθεί από το αίμα στα κύτταρα.

Συνολικά, τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το BRP μπορεί να επηρεάζει τόσο την όρεξη όσο και τη μεταβολική υγεία. Ωστόσο, παραμένει άγνωστο αν οι άνθρωποι θα είχαν ανάλογα οφέλη.

Θα μπορούσε το BRP να αποφεύγει συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του Ozempic;

Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα στοιχεία της ανακάλυψης είναι το ενδεχόμενο το BRP να προσφέρει οφέλη στην απώλεια βάρους χωρίς ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με τη σεμαγλουτίδη και παρόμοια φάρμακα.

Για να διερευνήσουν πιθανές παρενέργειες, οι ερευνητές παρακολούθησαν τη συμπεριφορά και τις σωματικές αντιδράσεις των ποντικών και των χοίρων που έλαβαν το μόριο. Δεν εντόπισαν σημαντικές διαφορές στην κίνηση, την κατανάλωση νερού, συμπεριφορές που σχετίζονται με το άγχος ή την ποσότητα των κοπράνων σε σύγκριση με τα ζώα της ομάδας ελέγχου.

Η απουσία αλλαγών στην παραγωγή κοπράνων είχε ιδιαίτερο ενδιαφέρον, καθώς η δυσκοιλιότητα είναι γνωστή ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκων όπως το Ozempic. Τα πειράματα έδειξαν επίσης ότι το BRP προώθησε την απώλεια λίπους χωρίς τη σημαντική απώλεια μυϊκής μάζας που μπορεί να συνοδεύει ορισμένες θεραπείες απώλειας βάρους.

Η ναυτία αποτελεί επίσης συχνή ανησυχία με τα υπάρχοντα φάρμακα GLP-1, αν και τα πειράματα σε ζώα δεν μπορούν να τεκμηριώσουν πλήρως αν το BRP θα απέτρεπε αυτό το σύμπτωμα στους ανθρώπους. Για να προσδιοριστεί το πραγματικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του μορίου, θα χρειαστούν δοκιμές σε ανθρώπους.

Πρόσθετες έρευνες για την εγκεφαλική δραστηριότητα και άλλες φυσιολογικές αποκρίσεις ενίσχυσαν την εκτίμηση ότι το BRP δρα διαφορετικά από τη σεμαγλουτίδη. Το πεπτίδιο ενεργοποίησε διαφορετικές νευρωνικές και μεταβολικές οδούς, αντί να αντιγράφει απλώς τις επιδράσεις της GLP-1.

Αυτή η διαφορά μπορεί να εξηγεί γιατί οι ερευνητές παρατήρησαν ισχυρή καταστολή της όρεξης χωρίς αρκετές από τις συμπεριφορικές και πεπτικές αλλαγές που παρακολουθούσαν.

Τα επόμενα βήματα για το BRP

Παρά τα ενθαρρυντικά ευρήματα, το BRP βρίσκεται ακόμη σε πρώιμο στάδιο ανάπτυξης. Οι ερευνητές χρειάζεται να κατανοήσουν καλύτερα πώς ακριβώς το μόριο επικοινωνεί με τα κύτταρα και πώς θα μπορούσαν να διατηρηθούν οι επιδράσεις του για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.

Μία προτεραιότητα είναι ο εντοπισμός των υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων που αναγνωρίζουν το BRP. Οι υποδοχείς είναι εξειδικευμένες πρωτεΐνες που ανταποκρίνονται σε συγκεκριμένα χημικά σήματα, επιτρέποντας στα κύτταρα να αντιλαμβάνονται μηνύματα και να ενεργοποιούν τις κατάλληλες βιολογικές αποκρίσεις. Ο εντοπισμός των υποδοχέων που ενεργοποιεί το BRP θα μπορούσε να εξηγήσει τις επιδράσεις του στην πείνα και στον μεταβολισμό.

Η ομάδα θέλει επίσης να διερευνήσει τρόπους ώστε να παρατείνεται η δράση του μορίου στον οργανισμό. Τα πεπτίδια μπορεί να διασπώνται σχετικά γρήγορα, κάτι που ενδέχεται να απαιτεί συχνές ενέσεις. Μια μορφή BRP με μεγαλύτερη διάρκεια δράσης θα μπορούσε να κάνει τη θεραπεία πιο πρακτική, αν αποδειχθεί τελικά αποτελεσματική στους ανθρώπους.

Η σημαντικότερη πρόκληση θα είναι να διαπιστωθεί αν τα πιθανά πλεονεκτήματα που παρατηρήθηκαν στα ζώα μεταφράζονται σε ουσιαστικά οφέλη για τους ασθενείς. Πριν το BRP θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία για την παχυσαρκία, κλινικές δοκιμές θα πρέπει να αξιολογήσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του, την κατάλληλη δοσολογία και τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες.

«Η έλλειψη αποτελεσματικών φαρμάκων για τη θεραπεία της παχυσαρκίας στους ανθρώπους αποτελεί πρόβλημα εδώ και δεκαετίες», δήλωσε η Svensson. «Τίποτα από όσα έχουμε δοκιμάσει μέχρι σήμερα δεν συγκρίνεται με την ικανότητα της σεμαγλουτίδης να μειώνει την όρεξη και το σωματικό βάρος. Ανυπομονούμε πολύ να μάθουμε αν είναι ασφαλές και αποτελεσματικό στους ανθρώπους».

Συνεργάτες, χρηματοδότηση και διπλώματα ευρεσιτεχνίας

Στην έρευνα συμμετείχαν επίσης επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Μπέρκλεϊ, το Πανεπιστήμιο της Μινεσότα και το Πανεπιστήμιο της Βρετανικής Κολομβίας.

Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ (επιχορηγήσεις R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 και GM113854), το Πρόγραμμα Μεταφραστικής Έρευνας SPARK του Στάνφορντ, το Stanford Bio-X, το Ερευνητικό Ινστιτούτο Μητέρας και Παιδιού του Στάνφορντ, την Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία, το Βραβείο Υποτροφίας της Κοσμητείας της Ιατρικής Σχολής του Στάνφορντ, το Ίδρυμα Carlsberg και τη Συμμαχία Ανθρώπινης Απόδοσης Wu Tsai.

Η Svensson και η Coassolo αναφέρονται ως εφευρέτριες σε διπλώματα ευρεσιτεχνίας που αφορούν τη χρήση πεπτιδίων BRP για τη θεραπεία μεταβολικών διαταραχών. Η Svensson είναι επίσης συνιδρύτρια της Merrifield Therapeutics.