Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου: Λύθηκε ένα γενετικό μυστήριο 30 ετών

Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, το Πανεπιστήμιο του Νιούκαστλ και το Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust εντόπισαν μια μέχρι σήμερα ανεξήγητη αιτία της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (IBD). Η ανακάλυψη μπορεί να αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο οι γιατροί κατανοούν, διαγιγνώσκουν και αντιμετωπίζουν ορισμένες μορφές της νόσου.

Τα ευρήματα δείχνουν ότι η IBD δεν είναι μία ενιαία νόσος, αλλά περιλαμβάνει διαφορετικές βιολογικά παθήσεις, οι οποίες αναπτύσσονται μέσω διαφορετικών διεργασιών στον οργανισμό. Ο εντοπισμός αυτών των διαφορών θα μπορούσε να επιτρέψει θεραπείες προσαρμοσμένες στην ειδική αιτία της νόσου κάθε ασθενούς.

Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine, οι ερευνητές εξέτασαν περισσότερα από 4.900 άτομα με IBD και κατέληξαν σε δύο σημαντικά ευρήματα. Πρώτον, ορισμένοι ασθενείς παράγουν αντισώματα που παρεμβαίνουν στη λειτουργία της ιντερλευκίνης-10 (IL-10), μιας πρωτεΐνης που συμβάλλει στην αποτροπή της υπερβολικής φλεγμονής. Δεύτερον, αυτή η αυτοάνοση αντίδραση εξηγεί πώς ένας από τους ισχυρότερους γνωστούς γενετικούς παράγοντες κινδύνου για IBD συμβάλλει στην εμφάνιση της νόσου.

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η IL-10 λειτουργεί ως χημικός αγγελιοφόρος μεταξύ των κυττάρων και βοηθά το ανοσοποιητικό σύστημα να ρυθμίζει τη φλεγμονή. Ορισμένα αντισώματα, όμως, μπορούν να αναστείλουν τη δράση της, απενεργοποιώντας ουσιαστικά έναν από τους φυσικούς μηχανισμούς προστασίας του οργανισμού από τις υπερβολικές ανοσολογικές αντιδράσεις. Χωρίς αυτή την προστασία, η φλεγμονή μπορεί να επιμένει και να είναι δύσκολο να ελεγχθεί.

Τα αντισώματα αποκαλύπτουν μια αιτία της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου

Η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου περιλαμβάνει τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, δύο χρόνιες παθήσεις που επηρεάζουν περίπου 500.000 ανθρώπους στο Ηνωμένο Βασίλειο και εκατομμύρια ακόμη σε όλο τον κόσμο.

Τα συμπτώματα εμφανίζονται συχνά για πρώτη φορά στην εφηβεία ή στην πρώιμη ενήλικη ζωή και οι ασθενείς μπορεί να αντιμετωπίζουν δυσκολίες σε όλη τους τη ζωή. Η διαχείριση της νόσου ενδέχεται να περιλαμβάνει επανειλημμένες επισκέψεις στο νοσοκομείο, φάρμακα που καταστέλλουν την ανοσολογική δραστηριότητα και, ορισμένες φορές, χειρουργική επέμβαση. Παρότι οι θεραπείες έχουν βελτιωθεί, πολλοί άνθρωποι χρειάζεται να δοκιμάσουν αρκετές διαφορετικές αγωγές χωρίς να πετύχουν μακροχρόνια ανακούφιση. Αυτό επιβαρύνει σημαντικά τους ασθενείς και αυξάνει το κόστος για τα συστήματα υγείας.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι περίπου το 3,5% των ασθενών με IBD είχαν αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων που εξουδετερώνουν την IL-10. Τα αντισώματα εντοπίστηκαν σε άτομα με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, αλλά όχι σε υγιή άτομα.

Με βάση τον επιπολασμό της IBD στο Ηνωμένο Βασίλειο, οι ερευνητές εκτιμούν ότι 15.000 έως 20.000 ασθενείς στη χώρα ενδέχεται να φέρουν αυτά τα επιβλαβή αντισώματα.

Η ανακάλυψη εξηγεί ένα γενετικό μυστήριο 30 ετών

Η έρευνα αποκάλυψε επίσης ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των αντισωμάτων που αναστέλλουν την IL-10 και μιας γενετικής παραλλαγής που ονομάζεται HLA-DRB1*01:03.

Επιστήμονες στην Οξφόρδη συνέδεσαν για πρώτη φορά αυτή τη γενετική παραλλαγή με μια σοβαρή μορφή φλεγμονώδους νόσου του εντέρου πριν από 30 χρόνια. Ωστόσο, η βιολογική διεργασία που συνέδεε το γονίδιο με τη νόσο παρέμενε άγνωστη.

Τα νέα αποτελέσματα συμβάλλουν στην επίλυση αυτού του μακροχρόνιου μυστηρίου. Τα άτομα που φέρουν την παραλλαγή HLA-DRB1*01:03 έχουν πολύ περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν αντισώματα που παρεμβαίνουν στην IL-10. Αυτό εξηγεί πώς ο συγκεκριμένος γενετικός παράγοντας κινδύνου μπορεί να συμβάλλει στη σοβαρή φλεγμονή του εντέρου.

Ο καθηγητής Holm Uhlig, παιδογαστρεντερολόγος και διευθυντής του Centre for Human Genetics στο Nuffield Department of Medicine του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης, ήταν ένας από τους επικεφαλής συγγραφείς της μελέτης.

«Εδώ και δεκαετίες υποψιαζόμαστε ότι η ιντερλευκίνη-10 έχει σημαντικό ρόλο στους ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Η μελέτη παρέχει πλέον σαφή στοιχεία και συμπληρώνει τον κρίκο που έλειπε ανάμεσα σε μια γνωστή γενετική παραλλαγή, η οποία είχε συνδεθεί στο παρελθόν με σοβαρή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, και την αυτοανοσία έναντι της ιντερλευκίνης-10, η οποία ανακαλύφθηκε πολύ πρόσφατα».

«Η κατανόηση των παραγόντων που προκαλούν τη φλεγμονή προσφέρει σαφή εξήγηση για τη νόσο σε αυτή την ομάδα ανθρώπων και ανοίγει τον δρόμο για νέες θεραπείες, οι οποίες θα στοχεύουν είτε τα ίδια τα αυτοαντισώματα είτε τα κύτταρα που τα παράγουν».

Πώς προηγούμενες ανακαλύψεις βοήθησαν να εξηγηθεί η σοβαρή IBD

Τα ευρήματα βασίζονται σε περισσότερα από δέκα χρόνια έρευνας για σπάνιες κληρονομικές διαταραχές που εμποδίζουν τον οργανισμό να ελέγχει τη φλεγμονή.

Η Sophie Hambleton, καθηγήτρια Παιδιατρικής και Ανοσολογίας στο Πανεπιστήμιο του Νιούκαστλ, εξήγησε ότι η μελέτη αυτών των σπάνιων παθήσεων προσέφερε σημαντικά στοιχεία για τους μηχανισμούς που εμπλέκονται σε συχνότερες μορφές IBD.

«Αυτή η ανακάλυψη δείχνει πώς η μελέτη σπάνιων, κληρονομικών διαταραχών μπορεί να ρίξει νέο φως σε συχνές παθήσεις. Η βάση τέθηκε πριν από περισσότερα από 10 χρόνια, όταν εντοπίστηκαν γενετικές βλάβες στην IL-10 ή στον υποδοχέα της σε μικρά παιδιά με σοβαρή IBD. Αργότερα, διαπιστώσαμε ότι εξουδετερωτικά αυτοαντισώματα κατά της IL-10 μιμούνταν αυτή την επίδραση σε δύο κοριτσάκια με κολίτιδα».

Αυτές οι προηγούμενες παρατηρήσεις βοήθησαν τους ερευνητές να καταλάβουν ότι τα αντισώματα που μπλοκάρουν την IL-10 μπορούν να έχουν παρόμοια αποτελέσματα με τις κληρονομικές βλάβες που αφορούν την ίδια πρωτεΐνη ή τον υποδοχέα της. Η νεότερη μελέτη επιβεβαιώνει πλέον τη σημασία αυτού του μηχανισμού σε ευρύτερη ομάδα ασθενών με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου.

Η εξέταση αίματος θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο στοχευμένες θεραπείες

Πέρα από την εξήγηση μιας μέχρι πρότινος μυστηριώδους αιτίας της εντερικής φλεγμονής, η ανακάλυψη θα μπορούσε να έχει σημαντικές επιπτώσεις στη φροντίδα των ασθενών.

Οι ερευνητές εκτιμούν ότι τα αποτελέσματα προσφέρουν τη βάση για την ανάπτυξη εξέτασης αίματος που θα εντοπίζει τα άτομα των οποίων η νόσος σχετίζεται με αντισώματα κατά της IL-10. Μια τέτοια εξέταση θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς να αναγνωρίζουν νωρίτερα αυτούς τους ασθενείς και να επιλέγουν θεραπείες που αντιμετωπίζουν τη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ο δρ Rainer Doffinger, κλινικός ανοσολόγος στο Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, υπογράμμισε τα πιθανά οφέλη τόσο για τους ασθενείς όσο και για τα συστήματα υγείας.

«Αν εντοπίζουμε έγκαιρα τους ασθενείς και τους χορηγούμε στοχευμένη θεραπεία, θα μπορούσαμε να μειώσουμε την εξάρτηση από ακριβές θεραπείες μακράς διάρκειας και να προλάβουμε επιπλοκές. Ακόμη και μια μέτρια μείωση στις βιολογικές θεραπείες, στις νοσηλείες και στις χειρουργικές επεμβάσεις θα μπορούσε να μεταφραστεί σε εξοικονόμηση πολλών εκατομμυρίων λιρών ετησίως για το NHS, δηλαδή το εθνικό σύστημα υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου, μαζί με σημαντικά οφέλη για τους ασθενείς: λιγότερες παρεμβάσεις, καλύτερη ποιότητα ζωής ή ακόμη και μακροχρόνια ύφεση».

Η στόχευση των ίδιων των αντισωμάτων ή των ανοσοκυττάρων που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή τους θα μπορούσε να προσφέρει μια νέα θεραπευτική στρατηγική για τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών. Ενδεχομένως να περιορίσει την ανάγκη για επαναλαμβανόμενες θεραπείες, νοσηλείες και χειρουργικές επεμβάσεις, βελτιώνοντας παράλληλα τις πιθανότητες διαρκούς ελέγχου της νόσου.

Ο καθηγητής Simon Travis, καθηγητής Κλινικής Γαστρεντερολογίας στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης και στο Kennedy Institute of Rheumatology, τόνισε τη σημασία του εντοπισμού μιας συγκεκριμένης βιολογικής αιτίας της IBD.

«Αυτή είναι η πιο συναρπαστική ανακάλυψη σε όλη τη διάρκεια της εξειδίκευσής μου στην IBD. Σημαίνει ότι μπορούμε πλέον να εντοπίσουμε μια ομάδα ασθενών για την οποία γνωρίζουμε τι προκαλεί τη νόσο, γεγονός που δημιουργεί πραγματική ευκαιρία να αλλάξουμε τον τρόπο με τον οποίο την αντιμετωπίζουμε».

Η έρευνα αποτελεί σημαντικό βήμα προς την εξατομικευμένη θεραπεία της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Αντί να βασίζονται κυρίως στα συμπτώματα για τη λήψη ιατρικών αποφάσεων, οι γιατροί ενδέχεται στο μέλλον να χρησιμοποιούν βιολογικές εξετάσεις για να προσδιορίζουν τι προκαλεί τη φλεγμονή σε κάθε ασθενή και να επιλέγουν καταλληλότερες θεραπείες.

Στην έρευνα συμμετείχαν επιστήμονες από το Nuffield Department of Medicine του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης, το Translational and Clinical Research Institute του Πανεπιστημίου του Νιούκαστλ και το Department of Immunology του Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust.

Η χρηματοδότηση προήλθε από τα Biomedical Research Centres του National Institute for Health and Care Research (NIHR) στην Οξφόρδη, το Κέμπριτζ και το Νιούκαστλ.

Οι αποφάσεις για εξετάσεις και θεραπείες πρέπει να λαμβάνονται σε συνεργασία με τον θεράποντα γιατρό.