Αγωνιστές GLP-1 και φυματίωση: Τα ευρήματα ανάλυσης σε 7 εκατομμύρια διαβητικούς

Δύο μεγάλες μελέτες συσχετίζουν την τιρζεπατίδη και τους αγωνιστές GLP-1 με λιγότερες σοβαρές λοιμώξεις, χωρίς όμως να τεκμηριώνουν ακόμη σχέση αιτίου και αποτελέσματος.

Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η έναρξη τιρζεπατίδης συνδέθηκε με λιγότερες νοσηλείες λόγω λοίμωξης σε σύγκριση με την έναρξη σιταγλιπτίνης, σύμφωνα με μελέτη που δημοσιεύτηκε τον Αύγουστο στο BMJ. Άλλη ανάλυση, με εκατομμύρια ασθενείς, συσχέτισε τους αγωνιστές GLP-1 με μικρότερο κίνδυνο φυματίωσης. Πρόσφατα, ο ακαδημαϊκός Γεώργιος Χρούσος σχολίασε τις δύο μελέτες στα ΝΕΑ.

Μετά το φαγητό, το έντερο παράγει μια ορμόνη την οποία μιμούνται οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1. Η ορμόνη ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης και περιορίζει την όρεξη, ενώ τα σχετικά φάρμακα κατατάσσονται στις ινκρετίνες. Η τιρζεπατίδη στοχεύει δύο υποδοχείς, τον GLP-1 και τον GIP.

Η έρευνα για την τιρζεπατίδη

Με επικεφαλής τον Nils Krüger, ερευνητική ομάδα από το Brigham and Women’s Hospital στη Βοστώνη πραγματοποίησε την ανάλυση. Βασίστηκε σε δεδομένα αμερικανικών ασφαλιστικών εταιρειών για την περίοδο από τον Μάιο του 2022 έως τον Μάιο του 2025. Στη μελέτη συμμετείχαν 52.971 άτομα άνω των 40 ετών με διαβήτη τύπου 2, δείκτη μάζας σώματος τουλάχιστον 25 και καρδιαγγειακή νόσο λόγω αθηροσκλήρωσης. Η μέση ηλικία τους ήταν 70 έτη. Τιρζεπατίδη έλαβαν 35.353 ασθενείς και σιταγλιπτίνη 17.618.

Για ομάδα σύγκρισης επιλέχθηκε η σιταγλιπτίνη, καθώς μεγάλες κλινικές δοκιμές δεν είχαν καταδείξει καρδιακή επίδραση από τη χρήση της. Έτσι, οι ερευνητές την αξιοποίησαν ως εναλλακτική του εικονικού φαρμάκου.

Στο διάστημα ενός έτους, έμφραγμα, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατος καταγράφηκε στο 2,9% όσων έλαβαν τιρζεπατίδη, έναντι 4,4% στην ομάδα της σιταγλιπτίνης. Πρόκειται για σχετική μείωση 32%, η οποία αποδόθηκε κυρίως στα λιγότερα εμφράγματα, καθώς στα εγκεφαλικά δεν διαπιστώθηκε ουσιαστική απόκλιση. Κατά τους υπολογισμούς των ερευνητών, αντιστοιχεί σε ένα λιγότερο συμβάν ανά 70 ασθενείς που αρχίζουν τη θεραπεία.

Αναπάντεχο ήταν το αποτέλεσμα για τις λοιμώξεις: οι νοσηλείες στην ομάδα της τιρζεπατίδης ήταν μειωμένες κατά 36% και οι θάνατοι από λοίμωξη κατά 60%. Κατά 17% περιορίστηκαν οι ουρολοιμώξεις. Σε απόλυτους αριθμούς, οι υπολογισμοί δείχνουν μία λιγότερη νοσηλεία ανά 48 ασθενείς και έναν λιγότερο θάνατο από λοίμωξη ανά 200. Αντίθετα, δεν καταγράφηκε διαφορά μεταξύ των ομάδων στα γαστρεντερικά προβλήματα.

Η έρευνα για τη φυματίωση

Στις 22 Αυγούστου δημοσιεύτηκε η δεύτερη μελέτη στο Nature Communications, με συγγραφείς γιατρούς του Chi Mei Medical Center στην Ταϊβάν. Η ομάδα αξιοποίησε το TriNetX, ένα δίκτυο ηλεκτρονικών φακέλων υγείας από 143 οργανισμούς σε διάφορες χώρες. Για την περίοδο από το 2017 έως τα μέσα του 2025 εντόπισε 7,3 εκατομμύρια ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Οι ασθενείς που άρχισαν αγωνιστή GLP-1 συγκρίθηκαν με όσους ξεκίνησαν σουλφονυλουρία, μετφορμίνη, αναστολέα DPP-4 ή αναστολέα SGLT2. Σε κάθε σύγκριση, οι δύο ομάδες περιλάμβαναν από 359.000 έως 613.000 άτομα. Η παρακολούθηση διήρκεσε έως και πέντε χρόνια.

Σε όλες τις συγκρίσεις, τα περιστατικά φυματίωσης ήταν λιγότερα στους ασθενείς που έλαβαν αγωνιστές GLP-1. Η συχνότητα εκφράστηκε ανά 1.000 ανθρωποέτη, δηλαδή για κάθε ένα έτος παρακολούθησης ενός ασθενούς.

• Σε σύγκριση με τις σουλφονυλουρίες, καταγράφηκαν 0,68 έναντι 1,67 κρουσμάτων, με τον κίνδυνο μειωμένο κατά 47%.
• Για τη μετφορμίνη, οι αντίστοιχοι αριθμοί ήταν 0,65 και 1,31, ενώ η μείωση κινδύνου έφτασε το 40%.
• Απέναντι στους αναστολείς DPP-4, σημειώθηκαν 0,73 έναντι 1,71 κρουσμάτων και 51% χαμηλότερος κίνδυνος.
• Σε σχέση με τους αναστολείς SGLT2, καταγράφηκαν 0,89 έναντι 1,02 κρουσμάτων, με μείωση κινδύνου 18%.

Η αντιπαραβολή με τους αναστολείς SGLT2 ξεχωρίζει, επειδή πρόκειται και για νεότερα φάρμακα που ωφελούν την καρδιά. Ωστόσο, η απόλυτη διαφορά ήταν πολύ μικρή. Όταν οι ερευνητές περιόρισαν την ανάλυση στους ασθενείς των ΗΠΑ, η διαφορά από τους αναστολείς SGLT2 δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική.

Η συσχέτιση αφορούσε κυρίως την πνευμονική μορφή της φυματίωσης. Εμφανιζόταν εντονότερη στα άτομα ηλικίας 18 έως 64 ετών, καθώς και σε όσους είχαν δείκτη μάζας σώματος έως 30.

Είναι ήδη γνωστό ότι ο διαβήτης συνδέεται με δύο έως τριπλάσιο κίνδυνο ενεργού φυματίωσης. Αρκετοί άνθρωποι έχουν λανθάνουσα μορφή της νόσου: το μικρόβιο βρίσκεται στον οργανισμό τους, αλλά δεν προκαλεί συμπτώματα και δεν μεταδίδεται. Σε αυτά τα άτομα, η αρρύθμιστη γλυκόζη μπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίηση της νόσου.

Πώς μπορεί να εξηγείται η συσχέτιση

Δεν υποστηρίζει κανείς ότι τα συγκεκριμένα φάρμακα εξουδετερώνουν μικρόβια. Μια απλή πιθανή εξήγηση αφορά την υψηλή γλυκόζη, η οποία βλάπτει τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα, δηλαδή λευκά αιμοσφαίρια που αναγνωρίζουν και καταστρέφουν μικρόβια. Όταν μειώνονται η γλυκόζη και το βάρος, η άμυνα του οργανισμού λειτουργεί καλύτερα.

Μια δεύτερη πιθανή εξήγηση αφορά τους υποδοχείς GLP-1, οι οποίοι υπάρχουν στα μακροφάγα, τα μονοκύτταρα και τα λεμφοκύτταρα. Σε πειράματα με διαβητικά ποντίκια, η σεμαγλουτίδη ενίσχυσε τη λειτουργία των ουδετερόφιλων περισσότερο από ό,τι η ινσουλίνη. Το εύρημα αφήνει ανοιχτό το ενδεχόμενο άμεσης επίδρασης στο ανοσοποιητικό σύστημα.

Τα ευρήματα εντάσσονται, κατά τον Χρούσο, σε αυτό που αποκαλεί «σύνδρομο χρόνιου στρες και φλεγμονής». Όπως υποστηρίζει, η παχυσαρκία και ο διαβήτης προκαλούν χρόνια φλεγμονώδη επιβάρυνση στον οργανισμό, την οποία περιορίζουν οι ινκρετίνες. Με αυτόν τον τρόπο, η ανοσολογική λειτουργία γίνεται αποτελεσματικότερη.

Τα όρια των μελετών

Οι δύο μελέτες βασίστηκαν σε παρατηρήσεις της καθημερινής κλινικής πρακτικής και όχι σε επιλογή της θεραπείας από τους ερευνητές. Επομένως, δεν είναι δυνατόν να αποκλειστούν συγχυτικοί παράγοντες: τρίτα στοιχεία που μπορεί να επηρεάζουν ταυτόχρονα τόσο την επιλογή φαρμάκου όσο και την έκβαση.

Οι συγγραφείς της μελέτης στο BMJ αναφέρουν ως πιθανό παράδειγμα το ενδεχόμενο οι γιατροί να χορηγούν συχνότερα σιταγλιπτίνη σε πιο εύθραυστους ασθενείς. Αν συνέβαινε αυτό, οι θάνατοι στην ομάδα της σιταγλιπτίνης θα μπορούσαν να είναι περισσότεροι για λόγους που δεν σχετίζονται με το φάρμακο. Η παρακολούθηση κατά τη λήψη της θεραπείας διήρκεσε κατά μέσο όρο μόλις 182 ημέρες. Επιπλέον, η εξέταση των θανάτων από λοίμωξη έγινε εκ των υστέρων και δεν περιλαμβανόταν στον αρχικό σχεδιασμό. Το συνοδευτικό σχόλιο του BMJ χαρακτηρίζει το εύρημα αξιόπιστο σήμα, επισημαίνοντας ωστόσο ότι δεν τεκμηριώνει σχέση αιτίας και αποτελέσματος.

Στην έρευνα για τη φυματίωση δεν υπήρχαν ορισμένα σημαντικά δεδομένα. Δεν ήταν γνωστό αν οι ασθενείς είχαν έρθει σε επαφή με κρούσμα ή αν είχαν λανθάνουσα λοίμωξη, ενώ έλειπαν πληροφορίες για τη δόση, τη συμμόρφωση στη θεραπεία και το εισόδημα. Οι καμπύλες των ομάδων άρχισαν να αποκλίνουν νωρίς, κάτι που, όπως παραδέχονται οι συγγραφείς, ενδέχεται να εξηγείται από άγνωστους παράγοντες.

Υπάρχει, πάντως, και ένα ενθαρρυντικό εύρημα: και οι δύο ομάδες εξέτασαν αρνητικές εκβάσεις ελέγχου, δηλαδή ασθένειες που δεν αναμένεται να επηρεαστούν από το φάρμακο. Στην έρευνα για τη φυματίωση, ως τέτοια έκβαση χρησιμοποιήθηκε ο καρκίνος του δέρματος και δεν εντοπίστηκε διαφορά. Το αποτέλεσμα αυτό περιορίζει την πιθανότητα να υπάρχει σοβαρό σφάλμα στη σύγκριση.

Τι πρέπει να γνωρίζουν γιατροί και φαρμακοποιοί

Οι ισχύουσες οδηγίες παραμένουν αμετάβλητες. Κανένας αγωνιστής GLP-1 δεν έχει εγκριθεί για την πρόληψη λοιμώξεων ή φυματίωσης. Τα συγκεκριμένα φάρμακα δεν υποκαθιστούν τον εμβολιασμό, τον έλεγχο για λανθάνουσα φυματίωση ή την αντιφυματική αγωγή.

Είναι πιθανό ασθενείς που ενημερώθηκαν για τα νέα να απευθυνθούν με ερωτήσεις στον φαρμακοποιό τους. Η απάντηση χρειάζεται να ξεκαθαρίζει ότι πρόκειται για πρώιμο εύρημα και ότι δεν πρέπει να αλλάξουν θεραπεία γι’ αυτόν τον λόγο χωρίς να συμβουλευτούν τον γιατρό τους.

Στην Ελλάδα, η φυματίωση εμφανίζει χαμηλή επίπτωση. Σύμφωνα με τα στοιχεία του ECDC, το 2024 καταγράφηκαν 400 κρούσματα, ή 3,8 ανά 100.000 κατοίκους, έναντι μέσου όρου 8,4 στην ΕΕ. Επομένως, ακόμη και αν επιβεβαιωθεί το όφελος, η απόλυτη επίδρασή του στη χώρα μας αναμένεται να είναι περιορισμένη.

Αναγκαίο επόμενο βήμα είναι οι τυχαιοποιημένες δοκιμές, όπου η κατανομή των φαρμάκων στους συμμετέχοντες γίνεται με κλήρωση. Οι συγγραφείς της μελέτης για τη φυματίωση ζητούν να αναλυθούν ειδικά οι λοιμώξεις στις μεγάλες δοκιμές που βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη.