Καρκίνος εγκεφάλου: Νέα ανοσοθεραπεία εξαφάνισε όγκους σε κάθε ποντίκι που εξετάστηκε

Ερευνητές του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF) ανέπτυξαν έναν νέο τύπο θεραπείας με ανοσοκύτταρα, η οποία ενεργοποιείται μόνο όταν φτάσει στον εγκέφαλο. Έτσι, μπορεί να επιτίθεται στον καρκίνο χωρίς να παραμένει ενεργή σε άλλα σημεία του σώματος.

Σε πειράματα σε ποντίκια, τα τροποποιημένα κύτταρα εξάλειψαν επιτυχώς το διάχυτο γλοίωμα μέσης γραμμής (DMG), έναν επιθετικό παιδικό καρκίνο του εγκεφάλου που εξαπλώνεται στον περιβάλλοντα υγιή ιστό. Η θεραπεία προσέφερε και μακροχρόνια προστασία: όταν οι ερευνητές εισήγαγαν ξανά καρκινικά κύτταρα αρκετές εβδομάδες αργότερα, τα ανοσοκύτταρα συνέχισαν να τους επιτίθενται και απέτρεψαν την ανάπτυξη νέων όγκων.

Το DMG είναι ένας από τους δυσκολότερους παιδικούς καρκίνους στη θεραπεία. Αναπτύσσεται στο εγκεφαλικό στέλεχος, μια κρίσιμη περιοχή που ρυθμίζει την αναπνοή, τον καρδιακό ρυθμό και την κατάποση. Σχεδόν όλα τα παιδιά που διαγιγνώσκονται με τη νόσο πεθαίνουν μέσα σε έναν χρόνο, ενώ οι υπάρχουσες θεραπείες έχουν μικρή επιτυχία στον περιορισμό της εξέλιξής της.

Η πειραματική θεραπεία, που ονομάζεται B-SYNC CAR-T, θα μπορούσε να προσφέρει μια νέα προσέγγιση. Σε αντίθεση με τις συμβατικές θεραπείες CAR-T, οι οποίες δυσκολεύονται να αντιμετωπίσουν τους όγκους του εγκεφάλου, αυτά τα τροποποιημένα ανοσοκύτταρα είναι προγραμματισμένα να ενεργοποιούν τον μηχανισμό καταπολέμησης του καρκίνου ειδικά μέσα στον εγκέφαλο. Οι ερευνητές εκτιμούν ότι αυτή η στοχευμένη προσέγγιση κάνει τα κύτταρα αποτελεσματικότερα, αν και ο ακριβής λόγος δεν είναι ακόμη σαφής.

Τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα οδήγησαν τους επιστήμονες να προετοιμάζουν κλινικές δοκιμές στο UCSF Health, οι οποίες ενδέχεται να ξεκινήσουν ακόμη και από τον Απρίλιο του 2027.

«Ήταν δύσκολο να δημιουργήσουμε κύτταρα CAR-T που να ξεπερνούν το DMG χωρίς να προκαλούν μη αποδεκτές παρενέργειες», δήλωσε ο Hideho Okada, MD, PhD, καθηγητής Νευροχειρουργικής στο UCSF και συν-συγγραφέας της μελέτης, η οποία δημοσιεύτηκε στις 28 Οκτωβρίου στο Science Translational Medicine. «Περιορίζοντας την έκφραση του CAR από το B-SYNC στον τόπο και στον χρόνο που έχει σημασία —δηλαδή στον εγκέφαλο— είδαμε στο εργαστήριο σταθερή και πλήρη εξάλειψη των όγκων DMG».

Πώς σχεδιάστηκαν τα CAR-T κύτταρα για να αντιμετωπίζουν τον καρκίνο του εγκεφάλου

Το B-SYNC βασίζεται σε πολυετή έρευνα του Okada και του Wendell Lim, PhD, καθηγητή Κυτταρικής και Μοριακής Φαρμακολογίας στο UCSF. Στόχος τους είναι να αναπτύξουν ανοσοκύτταρα που αναγνωρίζουν και καταστρέφουν τους όγκους του εγκεφάλου με μεγαλύτερη ακρίβεια.

Η θεραπεία CAR-T λειτουργεί με την τροποποίηση των Τ κυττάρων του οργανισμού, ενός τύπου ανοσοκυττάρων, ώστε να φέρουν ειδικούς υποδοχείς που ονομάζονται CAR. Οι υποδοχείς αυτοί αναγνωρίζουν πρωτεΐνες στα καρκινικά κύτταρα και ενεργοποιούν την ανοσολογική επίθεση. Παρότι οι θεραπείες CAR-T έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές σε ορισμένους καρκίνους, οι όγκοι του εγκεφάλου παραμένουν ιδιαίτερα δύσκολοι στην αντιμετώπιση.

Το 2021, ο Okada και ο Lim ανέφεραν ενθαρρυντικά εργαστηριακά ευρήματα από μια προγενέστερη θεραπεία, την E-SYNC, η οποία σχεδιάστηκε για το γλοιοβλάστωμα, μια άλλη επιθετική μορφή καρκίνου του εγκεφάλου.

Η E-SYNC χρησιμοποιεί ένα σύστημα μοριακής ανίχνευσης, γνωστό ως synNotch, για να εντοπίζει την EGFRvIII, μια μεταλλαγμένη πρωτεΐνη που βρίσκεται σε ορισμένα κύτταρα γλοιοβλαστώματος. Όταν ανιχνεύεται αυτή η πρωτεΐνη, το synNotch κατευθύνει το ανοσοκύτταρο να παράγει ένα CAR που αναγνωρίζει δύο ακόμη πρωτεΐνες που σχετίζονται με τον όγκο, τις EphA2 και IL13Rα2. Αυτή η διαδικασία δύο σταδίων αποδείχθηκε αποτελεσματικότερη από τις συμβατικές στρατηγικές CAR-T, οι οποίες βασίζονται σε ένα μόνο στάδιο ενεργοποίησης.

Ωστόσο, η προσέγγιση είχε έναν σημαντικό περιορισμό: μόνο περίπου το 20% των ασθενών έχουν όγκους που περιέχουν EGFRvIII. Ακόμη και όταν η πρωτεΐνη υπάρχει αρχικά, οι όγκοι μπορεί να τη χάσουν καθώς η θεραπεία εξαλείφει τα καρκινικά κύτταρα που τη φέρουν. Έτσι, τα καρκινικά κύτταρα που απομένουν μπορούν να διαφύγουν από τον εντοπισμό.

Για να ξεπεράσουν αυτό το πρόβλημα, οι ερευνητές αναζήτησαν ένα πιο αξιόπιστο σήμα που θα μπορούσε να ενεργοποιήσει τη θεραπεία σε περισσότερους ασθενείς.

Ένας μοριακός διακόπτης που ενεργοποιείται μέσα στον εγκέφαλο

Οι επιστήμονες εντόπισαν τη brevican, μια πρωτεΐνη που βρίσκεται φυσιολογικά σε όλο τον εγκέφαλο, ως μια πιθανή εναλλακτική.

Επανασχεδίασαν το σύστημα synNotch, ώστε να ενεργοποιεί την παραγωγή CAR μόνο όταν συναντά τη brevican. Αφού ενεργοποιηθούν, τα κύτταρα CAR-T «B-SYNC» μπορούν να αναζητούν καρκινικά κύτταρα που φέρουν EphA2 ή IL13Rα2, ακόμη κι αν αυτά δεν έχουν EGFRvIII.

Αυτό σημαίνει ότι τα τροποποιημένα ανοσοκύτταρα δεν εξαρτώνται πλέον από μια ειδική μετάλλαξη του όγκου για να ενεργοποιηθούν. Αντίθετα, χρησιμοποιούν ως σήμα ένα μόριο που σχετίζεται με τον ίδιο τον εγκέφαλο, ώστε να ξεκινήσουν την επίθεσή τους.

Αν και το B-SYNC αναπτύχθηκε αρχικά για το γλοιοβλάστωμα, οι ερευνητές αναγνώρισαν ότι θα μπορούσε να δράσει και κατά του DMG. Και οι δύο καρκίνοι εμφανίζουν συχνά τις EphA2 και IL13Rα2 στα καρκινικά τους κύτταρα, γεγονός που τις καθιστά πιθανούς στόχους της ίδιας θεραπείας.

Ο Senthilnath Lakshmanachetty, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Okada, ηγήθηκε των πειραμάτων για να εξετάσει αν το B-SYNC θα μπορούσε να επιτεθεί με επιτυχία σε αυτόν τον θανατηφόρο παιδικό καρκίνο.

Η θεραπεία CAR-T εξάλειψε τους όγκους του εγκεφάλου στα ποντίκια

Αρχικά, οι ερευνητές χορήγησαν ενδοφλέβια τα κύτταρα CAR-T B-SYNC σε ποντίκια στα οποία είχαν εμφυτευτεί ανθρώπινα κύτταρα DMG.

Ορισμένα από τα τροποποιημένα ανοσοκύτταρα ταξίδεψαν μέσω της κυκλοφορίας του αίματος και εισήλθαν στον εγκέφαλο. Εκεί άρχισαν να παράγουν τους υποδοχείς CAR που στοχεύουν τον καρκίνο και να επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα.

Είναι σημαντικό ότι η ενεργοποίηση φάνηκε να συμβαίνει μόνο στο σημείο που είχε σχεδιαστεί. Τα κύτταρα B-SYNC σε άλλα σημεία του σώματος, μεταξύ άλλων όσα κυκλοφορούσαν στο αίμα ή βρίσκονταν στον σπλήνα, δεν παρήγαγαν τους υποδοχείς CAR.

«Ακριβώς όπως το είχαμε σχεδιάσει», είπε ο Lakshmanachetty.

Στη συνέχεια, η ομάδα εξέτασε αν η απευθείας χορήγηση της θεραπείας στον εγκέφαλο θα έφερνε καλύτερα αποτελέσματα. Χορήγησε το B-SYNC με ενδοκοιλιακή ένεση (ICV), η οποία εισάγει τα κύτταρα στις κοιλίες του εγκεφάλου, τους χώρους που περιέχουν υγρό.

Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά. Σε δύο μοντέλα ποντικών με ανθρώπινους όγκους DMG, η θεραπεία εξάλειψε πλήρως τον καρκίνο σε κάθε ποντίκι που εξετάστηκε. Αντίθετα, τα συμβατικά κύτταρα CAR-T δεν κατάφεραν να θέσουν τους όγκους υπό έλεγχο.

Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η ενεργοποίηση των τροποποιημένων ανοσοκυττάρων ειδικά μέσα στον εγκέφαλο θα μπορούσε να ξεπεράσει ορισμένα από τα εμπόδια που περιόρισαν προηγούμενες θεραπείες CAR-T.

Τα ανοσοκύτταρα συνεχίζουν να καταπολεμούν τον καρκίνο μετά την εξαφάνιση των όγκων

Η καταστροφή των αρχικών όγκων ήταν μόνο ένα μέρος της επιτυχίας. Οι ερευνητές θέλησαν επίσης να διαπιστώσουν αν τα τροποποιημένα ανοσοκύτταρα μπορούσαν να παραμείνουν ενεργά και να προστατεύσουν από την επιστροφή του καρκίνου.

Σχεδόν επτά εβδομάδες μετά την αρχική θεραπεία, εισήγαγαν νέα καρκινικά κύτταρα DMG σε ποντίκια που είχαν ήδη λάβει B-SYNC.

Όλα τα ποντίκια που είχαν υποβληθεί στη θεραπεία απέρριψαν τα νέα καρκινικά κύτταρα. Αυτό έδειξε ότι η προστατευτική δράση της θεραπείας συνεχιζόταν πολύ μετά την αρχική εξάλειψη των όγκων.

Περαιτέρω παρατηρήσεις έδειξαν ότι τα κύτταρα B-SYNC παρέμεναν λειτουργικά για περισσότερες από 70 ημέρες μετά τη θεραπεία.

Μια πιθανή εξήγηση σχετίζεται με ένα πρόβλημα που ονομάζεται εξάντληση των Τ κυττάρων. Όταν τα ανοσοκύτταρα παραμένουν ενεργοποιημένα για μεγάλο διάστημα, μπορεί σταδιακά να χάσουν την ικανότητά τους να επιτίθενται αποτελεσματικά στον καρκίνο. Καθυστερώντας την ενεργοποίηση του CAR μέχρι τα κύτταρα να φτάσουν στον εγκέφαλο, το B-SYNC ενδέχεται να συμβάλλει στη διατήρηση της δύναμής τους μέχρι να συναντήσουν καρκινικά κύτταρα.

Οι ερευνητές πιστεύουν ότι αυτός μπορεί να είναι ένας σημαντικός λόγος για τον οποίο η προσέγγισή τους είχε καλύτερα αποτελέσματα από τις συμβατικές θεραπείες CAR-T.

«Δεν περιμέναμε απαραίτητα ότι τα κύτταρα CAR-T B-SYNC θα παρέμεναν τόσο καιρό», είπε ο Lakshmanachetty. «Όμως, εξακολουθούν να περιπολούν αναζητώντας καρκινικά κύτταρα για περισσότερες από 70 ημέρες — και παραμένουν πολύ λειτουργικά».

Οι δοκιμές σε ανθρώπους θα μπορούσαν να ξεκινήσουν τον Απρίλιο του 2027

Μετά τα εργαστηριακά αποτελέσματα που έδειξαν τόσο εξάλειψη των όγκων όσο και παρατεταμένη ανοσολογική δράση, η ομάδα του UCSF εργάζεται για να προχωρήσει στη δοκιμή του B-SYNC σε ανθρώπους.

Οι Okada, Lim και Lakshmanachetty συνεργάζονται με ειδικούς στον καρκίνο του UCSF για να προετοιμάσουν τις κλινικές δοκιμές. Η προτεινόμενη θεραπεία θα χρησιμοποιεί τα Τ κύτταρα κάθε ασθενούς, τα οποία θα τροποποιούνται γενετικά ώστε να γίνουν κύτταρα CAR-T B-SYNC.

Η μετάβαση από την εργαστηριακή έρευνα στις κλινικές δοκιμές προχωρά σχετικά γρήγορα, αντανακλώντας τα ενθαρρυντικά ευρήματα των πειραμάτων σε ζώα.

Την πρώτη δοκιμή θα διευθύνουν οι γιατροί του UCSF Marie Jaeger-Krause, MD, και Sabine Mueller, MD, PhD. Οι ερευνητές σχεδιάζουν να αξιολογήσουν διαφορετικούς συνδυασμούς ενδοφλέβιας χορήγησης και απευθείας χορήγησης στον εγκέφαλο.

Για τους ασθενείς που θα λάβουν τη θεραπεία με ICV, οι χειρουργοί θα εμφυτεύουν έναν αναστομωτήρα (shunt), ο οποίος θα συνδέει τις κοιλίες του εγκεφάλου με μια δεξαμενή κάτω από το τριχωτό της κεφαλής. Το σύστημα αυτό θα επιτρέπει στους γιατρούς να χορηγούν επαναλαμβανόμενες δόσεις των τροποποιημένων ανοσοκυττάρων χωρίς να απαιτείται κάθε φορά νέα χειρουργική επέμβαση.

Η θεραπεία δεν έχει ακόμη δοκιμαστεί ως προς την αποτελεσματικότητά της σε ανθρώπους. Ωστόσο, η δυνατότητά της να εξαλείφει πλήρως τους όγκους και να αποτρέπει την επανεμφάνισή τους στα ποντίκια έχει προκαλέσει αισιοδοξία.

«Το διάχυτο γλοίωμα μέσης γραμμής είναι μια συντριπτική διάγνωση για τους ασθενείς και τις οικογένειές τους», δήλωσε η Mueller, διευθύντρια του Παιδιατρικού Κέντρου Όγκων Εγκεφάλου του UCSF, καθηγήτρια Νευρολογίας, Νευροχειρουργικής και Παιδιατρικής στο UCSF και συνιδρύτρια της Κοινοπραξίας Παιδιατρικής Νευροογκολογίας (PNOC). «Αυτά τα προκλινικά δεδομένα είναι πολύ ενθαρρυντικά. Τα ποντίκια με DMG θεραπεύονται και είμαστε απίστευτα ενθουσιασμένοι που θα προσφέρουμε αυτή τη θεραπεία στα παιδιά και στους νεαρούς ενήλικες που φροντίζουμε. Αξίζουν ακριβώς μια τέτοια καινοτόμο προσέγγιση».

Η θεραπεία παραμένει πειραματική και δεν έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική στους ανθρώπους. Οι αποφάσεις για τη θεραπεία πρέπει να λαμβάνονται σε συνεργασία με τον γιατρό.