Ήπαρ: Πειραματικό φάρμακο αποκατέστησε τη λειτουργία γερασμένων κυττάρων σε αρουραίους

Η αποκατάσταση της λειτουργίας γερασμένων κυττάρων του ήπατος μείωσε στο μισό τα επίπεδα της β-αμυλοειδούς στο αίμα και επανέφερε την LDL χοληστερόλη σε επίπεδα αντίστοιχα με εκείνα νεότερων ζώων, σύμφωνα με μελέτη σε ηλικιωμένους αρουραίους. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το ήπαρ μπορεί να επηρεάζει ουσίες που συνδέονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ και την καρδιαγγειακή υγεία, αλλά δεν αποδεικνύουν ότι η θεραπεία προλαμβάνει τις συγκεκριμένες παθήσεις.

Ερευνητές της Keck School of Medicine του USC διαπίστωσαν ότι το πειραματικό φάρμακο cinaciguat ανέστρεψε σημαντικές ενδείξεις γήρανσης σε εξειδικευμένα ηπατικά κύτταρα. Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Journal of Biological Chemistry και ανέδειξε επίσης έναν έως τώρα άγνωστο τρόπο επικοινωνίας μεταξύ των κυττάρων του ήπατος.

Πώς μπορεί να σχετίζεται το ήπαρ με τη νόσο Αλτσχάιμερ

Παρότι η νόσος Αλτσχάιμερ προσβάλλει κυρίως τον εγκέφαλο, οι επιστήμονες μελετούν όλο και περισσότερο τον πιθανό ρόλο άλλων οργάνων. Το ήπαρ φιλτράρει το αίμα και απομακρύνει ανεπιθύμητες ενώσεις, μεταξύ των οποίων ουσίες που μπορεί να συμβάλλουν στην εμφάνιση νόσων όταν συσσωρεύονται.

Τα ευρήματα της USC υποδηλώνουν ότι η αποκατάσταση αυτής της φυσικής διαδικασίας απομάκρυνσης θα μπορούσε να προσφέρει μια διαφορετική προσέγγιση για την αντιμετώπιση ορισμένων παθήσεων που σχετίζονται με την ηλικία. Ωστόσο, τα αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί μέχρι στιγμής μόνο σε αρουραίους και χρειάζονται πρόσθετες μελέτες για να διαπιστωθεί αν ισχύουν και στους ανθρώπους.

«Χρειάζεται να κάνουμε περαιτέρω έρευνα για να δούμε αν τα ευρήματά μας μπορούν να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες», δήλωσε η Laurie DeLeve, MD, PhD, κύρια συγγραφέας της μελέτης, καθηγήτρια και αντιπρόεδρος επιστημονικών υποθέσεων στο Τμήμα Ιατρικής της USC. «Είμαστε, ωστόσο, αισιόδοξοι, επειδή τα ευρήματα συνάδουν με πολλά επιδημιολογικά δεδομένα που δείχνουν ότι η ηλικία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ και την αθηροσκλήρωση, ενώ η ηπατική βλάβη αποτελεί παράγοντα κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ».

Η στόχευση του ήπατος θα μπορούσε να έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην έρευνα για τη νόσο Αλτσχάιμερ, καθώς οι προσπάθειες ανάπτυξης θεραπειών που δρουν απευθείας στον εγκέφαλο έχουν αντιμετωπίσει εκτιμώμενο ποσοστό αποτυχίας 98% στις κλινικές δοκιμές. Ένα σημαντικό εμπόδιο είναι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός, ο οποίος περιορίζει τις ουσίες που μπορούν να περάσουν από το αίμα στον εγκέφαλο. Παρότι προστατεύει τον εγκέφαλο από επιβλαβείς ενώσεις, δυσκολεύει επίσης τη χορήγηση ορισμένων φαρμάκων.

«Αν έχουμε δίκιο ότι το ήπαρ έχει σημαντική επίδραση, τι κάνουμε γι’ αυτό;» είπε ο πρώτος συγγραφέας Sam de Leve, MA, τεχνικός εργαστηρίου στην USC και παιδί της Laurie DeLeve. «Αντί να προσπαθούμε να περάσουμε ένα φάρμακο από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, κάτι εξαιρετικά δύσκολο, θα μπορούσαμε να στοχεύσουμε τα φάρμακα στο ήπαρ, ένα όργανο όπου μπορεί να έχουν μεγαλύτερη θεραπευτική επίδραση και όπου η χορήγησή τους είναι οπωσδήποτε ευκολότερη».

Πώς αποκαταστάθηκαν τα φυσικά «φίλτρα» του γερασμένου ήπατος

Για να κατανοήσουν πώς η γήρανση του ήπατος επηρεάζει το αίμα, οι ερευνητές μελέτησαν μια σχετικά λιγότερο διερευνημένη ομάδα κυττάρων, τα ενδοθηλιακά κύτταρα των ηπατικών κολποειδών (LSECs).

Τα κύτταρα αυτά σχηματίζουν την εσωτερική επένδυση μικροσκοπικών αιμοφόρων αγγείων στο ήπαρ. Σε αντίθεση με τα περισσότερα τοιχώματα αγγείων, διαθέτουν πολυάριθμα μικροσκοπικά ανοίγματα, σαν τις τρύπες ενός κόσκινου. Μέσω αυτών, μεγαλύτερα μόρια που κυκλοφορούν στο αίμα μπορούν να φτάσουν στα γειτονικά ηπατοκύτταρα, τα οποία επιτελούν μεγάλο μέρος της επεξεργασίας και απομάκρυνσης ουσιών από τον οργανισμό.

Καθώς το ήπαρ γερνά, τα ανοίγματα στα LSECs σταδιακά μικραίνουν ή εξαφανίζονται. Έτσι, ορισμένα μεγάλα μόρια δυσκολεύονται να φτάσουν στα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για την απομάκρυνσή τους και περισσότερα παραμένουν στην κυκλοφορία του αίματος.

Μία από τις ουσίες που επηρεάζονται είναι η β-αμυλοειδής. Η πρωτεΐνη έχει ιδιαίτερη σημασία στην έρευνα για τη νόσο Αλτσχάιμερ, καθώς μπορεί να συσσωρευτεί στον εγκέφαλο και να σχηματίσει πλάκες, ένα από τα χαρακτηριστικά της νόσου. Προηγούμενες παρατηρήσεις είχαν δείξει ότι το γερασμένο ήπαρ απομακρύνει λιγότερο αποτελεσματικά τη β-αμυλοειδή. Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι το σταδιακό κλείσιμο των ανοιγμάτων στα LSECs μπορεί να εξηγεί γιατί μεγαλύτερες ποσότητες της πρωτεΐνης παραμένουν στο αίμα ηλικιωμένων ζώων.

Για να ελέγξουν την υπόθεσή τους, χορήγησαν cinaciguat σε ηλικιωμένους αρουραίους για δύο εβδομάδες. Στη συνέχεια συνέκριναν τα ζώα που έλαβαν θεραπεία με δύο ομάδες χωρίς θεραπεία: μία αποτελούμενη από ηλικιωμένους και μία από νεότερους αρουραίους.

Το cinaciguat αποκατέστησε τη δομή και τη λειτουργία των γερασμένων LSECs, ανοίγοντας ξανά τους μικροσκοπικούς πόρους και βελτιώνοντας τη συμβολή τους στην απομάκρυνση ουσιών από το αίμα. Τα επίπεδα της β-αμυλοειδούς μειώθηκαν κατά περίπου 50% και έφτασαν σε επίπεδα αντίστοιχα με εκείνα των νεαρών αρουραίων. Δεν παρατηρήθηκε αντίστοιχη βελτίωση στα ηλικιωμένα ζώα που δεν έλαβαν θεραπεία.

Η απρόσμενη μείωση της «κακής» χοληστερόλης

Οι ερευνητές μέτρησαν επίσης τις λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL), που συχνά αποκαλούνται «κακή» χοληστερόλη, επειδή τα αυξημένα επίπεδά τους συμβάλλουν στη συσσώρευση λιπωδών εναποθέσεων στις αρτηρίες. Με τον καιρό, οι εναποθέσεις αυτές μπορεί να περιορίσουν τη ροή του αίματος και να αυξήσουν τον κίνδυνο καρδιοπάθειας.

Αρχικά, η LDL συμπεριλήφθηκε ως μέτρο σύγκρισης και όχι ως ουσία που αναμενόταν να επηρεαστεί από τη θεραπεία. Τα σωματίδια LDL είναι αρκετά μικρά ώστε να βγαίνουν από την κυκλοφορία του αίματος χωρίς να χρειάζεται να περάσουν από τα μικροσκοπικά ανοίγματα των LSECs. Έτσι, οι επιστήμονες περίμεναν ότι το cinaciguat θα είχε μικρή ή μηδενική επίδραση στα επίπεδά της.

Ωστόσο, διαπίστωσαν ότι η LDL στους ηλικιωμένους αρουραίους που έλαβαν θεραπεία μειώθηκε επίσης σε επίπεδα αντίστοιχα με εκείνα των νεαρών ζώων.

«Είπαμε: “Μισό λεπτό, γιατί μειώθηκε αυτό; Προφανώς, υπάρχουν κι άλλα που πρέπει να καταλάβουμε”», είπε ο Sam de Leve.

Το απρόσμενο εύρημα υποδήλωνε ότι το φάρμακο δεν άνοιγε απλώς ξανά τα γερασμένα «φίλτρα» του ήπατος, αλλά αποκαθιστούσε και μια άλλη σημαντική λειτουργία του. Καθώς προηγούμενες έρευνες είχαν δείξει ότι τα ηπατοκύτταρα λειτουργούν καλύτερα όταν υπάρχουν LSECs, η ομάδα εξέτασε πώς επικοινωνούν μεταξύ τους αυτοί οι δύο τύποι κυττάρων.

Μια άγνωστη έως τώρα οδός επικοινωνίας μεταξύ ηπατικών κυττάρων

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το cinaciguat ενεργοποιεί στα LSECs ένα ένζυμο, τη διαλυτή γουανυλική κυκλάση. Αυτό οδηγεί τα κύτταρα να απελευθερώσουν έναν αυξητικό παράγοντα, τον HB-EGF, ο οποίος στέλνει σήμα στα γειτονικά ηπατοκύτταρα.

Σε απόκριση στο σήμα, τα ηπατοκύτταρα τροποποιούν την επιφάνειά τους με τρόπο που τους επιτρέπει να δεσμεύουν περισσότερη LDL και β-αμυλοειδή από το αίμα. Αυτό βοηθά να εξηγηθεί γιατί η θεραπεία μείωσε και τις δύο ουσίες, παρότι δεν απομακρύνονται μέσω του ίδιου μηχανισμού φιλτραρίσματος.

Η γήρανση συνήθως παρεμποδίζει την ικανότητα των LSECs να απελευθερώνουν HB-EGF. Το cinaciguat αποκατέστησε αυτή τη διαδικασία σηματοδότησης, επιτρέποντας στα ηπατικά κύτταρα να επικοινωνούν αποτελεσματικότερα και υποστηρίζοντας την απομάκρυνση ουσιών που τείνουν να συσσωρεύονται με την ηλικία.

Η ανακάλυψη αναδεικνύει έναν πιθανό νέο στόχο για μελλοντικά φάρμακα. Αντί να εστιάζουν αποκλειστικά στα φυσικά ανοίγματα των LSECs, οι ερευνητές ενδέχεται να μπορέσουν να αναπτύξουν θεραπείες που αποκαθιστούν τα χημικά σήματα τα οποία βοηθούν το ήπαρ να λειτουργεί αποτελεσματικά.

Μπορεί η αναζωογόνηση του ήπατος να συμβάλει στην πρόληψη νόσων;

Σύμφωνα με τους ερευνητές, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει ότι ένα φάρμακο μπορεί να αποκαταστήσει πλήρως τη δομή και τη λειτουργία των γερασμένων LSECs, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητάς τους να υποστηρίζουν την απομάκρυνση ουσιών από το αίμα. Είναι επίσης η πρώτη που δείχνει ότι μια θεραπεία με στόχο το ήπαρ μπορεί να επαναφέρει σε νεανικά επίπεδα τις αυξημένες λόγω ηλικίας συγκεντρώσεις της β-αμυλοειδούς και της LDL στην κυκλοφορία του αίματος.

Τα ευρήματα δημιουργούν το ενδεχόμενο το cinaciguat, παρόμοια φάρμακα ή θεραπείες που στοχεύουν τον HB-EGF να αξιοποιηθούν μελλοντικά για την αντιμετώπιση ορισμένων επιπτώσεων της γήρανσης του ήπατος. Αν αυτές οι αλλαγές αποδειχθεί ότι προσφέρουν ουσιαστική προστασία από νόσους, θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε νέες στρατηγικές για την πρόληψη της νόσου Αλτσχάιμερ και καρδιαγγειακών προβλημάτων.

Προς το παρόν, όμως, πρόκειται για πρώιμο στάδιο έρευνας. Η μείωση της β-αμυλοειδούς στο αίμα δεν σημαίνει κατ’ ανάγκη ότι θα μειωθούν οι πλάκες στον εγκέφαλο ή ότι μπορεί να προληφθεί η νόσος Αλτσχάιμερ. Οι ερευνητές σχεδιάζουν να συνεχίσουν τη μελέτη του cinaciguat σε αρουραίους, ώστε να διαπιστώσουν αν η επίδρασή του στη β-αμυλοειδή συνοδεύεται από μετρήσιμη προστασία από τη νόσο.

Ελπίζουν επίσης ότι τα ευρήματα θα ενθαρρύνουν επιστήμονες που μελετούν άλλες παθήσεις, ιδιαίτερα την αθηροσκλήρωση, να διερευνήσουν πώς η αποκατάσταση της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να επηρεάσει την εξέλιξή τους.

«Ελπίζουμε ότι όσοι εργάζονται σε πεδία όπως η έρευνα για την αθηροσκλήρωση θα διαβάσουν αυτά τα ευρήματα και θα θελήσουν να αξιοποιήσουν την ιδέα», είπε ο Sam de Leve. «Υπάρχουν έξι διαφορετικές κατευθύνσεις που θα μπορούσε να ακολουθήσει κάποιος και δεν μπορούμε να τις διερευνήσουμε όλες. Γι’ αυτό, παρακαλώ, προλάβετε μας. Θα το θέλαμε πολύ».

Στη μελέτη συμμετείχαν επίσης οι Xiangdong Wang, Helia Alavifard και Lily Dara, οι οποίοι είναι όλοι συνδεδεμένοι με την Keck School of Medicine του USC. Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ (National Institutes of Health), μέσω των επιχορηγήσεων R56AG071480 και 5R01DK100580.