Επιστήμονες αποκάλυψαν νέες λεπτομέρειες για το πώς ο καρκίνος του παγκρέατος μεταβάλλει διαρκώς τη γενετική του σύσταση, γεγονός που μπορεί να τον κάνει πιο επιθετικό, να διευκολύνει την εξάπλωσή του στο σώμα και να του επιτρέψει να αντιστέκεται στη θεραπεία. Εξετάζοντας σχεδόν μισό εκατομμύριο μεμονωμένα καρκινικά κύτταρα, οι ερευνητές εντόπισαν γενετικές αλλαγές που ενδέχεται να υποδείξουν νέους τρόπους αντιμετώπισης μιας από τις πιο θανατηφόρες μορφές καρκίνου.
Η μελέτη πραγματοποιήθηκε από επιστήμονες του NYU Langone Health και του Perlmutter Cancer Center και επικεντρώθηκε στο αδενοκαρκίνωμα των παγκρεατικών πόρων, έναν ιδιαίτερα δύσκολο στη θεραπεία καρκίνο. Σχεδόν το 85% των ασθενών πεθαίνει μέσα σε πέντε χρόνια από τη διάγνωση.
Παρότι οι ερευνητές έχουν ήδη συνδέσει περισσότερα από έξι γονίδια με τη νόσο, πολλά παραμένουν άγνωστα για το πώς αναπτύσσεται και προσαρμόζεται ο καρκίνος του παγκρέατος. Εξετάζοντας τα καρκινικά κύτταρα μεμονωμένα, αντί σε μεγάλες ομάδες, η ερευνητική ομάδα απέκτησε σαφέστερη εικόνα για το πώς διαφορετικοί πληθυσμοί κυττάρων μεταβάλλουν το DNA τους καθώς εξελίσσεται η νόσος.
Πώς εξελίσσεται ο καρκίνος του παγκρέατος για να ξεφεύγει από τη θεραπεία
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι όγκοι του παγκρέατος περιλαμβάνουν διαφορετικούς κυτταρικούς πληθυσμούς, γνωστούς ως κλώνοι. Κάθε κλώνος αποτελείται από καρκινικά κύτταρα με παρόμοια γενετικά χαρακτηριστικά, ωστόσο η συμπεριφορά τους μπορεί να διαφέρει σημαντικά.
Ορισμένοι κλώνοι αποκτούν αλλαγές που τους βοηθούν να αντέχουν τις αντικαρκινικές θεραπείες, ενώ άλλοι γίνονται πιο ικανοί να διηθούν τους γύρω ιστούς και να εξαπλώνονται σε άλλα σημεία του σώματος. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η διαρκής αναδιοργάνωση του γενετικού υλικού του καρκίνου παίζει κεντρικό ρόλο τόσο στην ανθεκτικότητα στη θεραπεία όσο και στη μετάσταση.
Παλαιότερες μελέτες συνήθως χώριζαν τα κύτταρα του καρκίνου του παγκρέατος σε δύο βασικές κατηγορίες: την κλασική, που είναι λιγότερο επιθετική, και τη βασική, που είναι πιο επιθετική. Επειδή όμως εξέταζαν μεγάλες ομάδες κυττάρων μαζί, οι επιστήμονες δεν μπορούσαν να εξηγήσουν πλήρως πώς τα καρκινικά κύτταρα μεταβαίνουν από τη μία κατηγορία στην άλλη.
Τα νέα ευρήματα βοηθούν να εξηγηθεί αυτή η διαδικασία. Γενετικές αλλαγές που συμβαίνουν μέσα στους επιμέρους όγκους επιτρέπουν στα καρκινικά κύτταρα να περνούν από τη μία κατάσταση στην άλλη, κάνοντας ενδεχομένως τη νόσο πιο επικίνδυνη καθώς εξελίσσεται.
Γονίδιο που θα μπορούσε να κάνει τον καρκίνο του παγκρέατος λιγότερο επιθετικό
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στις 13 Οκτωβρίου στο Nature Genetics και εντόπισε αρκετές γενετικές αλλαγές που σχετίζονται με την εξέλιξη του καρκίνου του παγκρέατος. Ένα ιδιαίτερα σημαντικό εύρημα αφορούσε το γονίδιο MYC, το οποίο παρουσίαζε αυξημένη δραστηριότητα σε ορισμένους από τους πιο επιθετικούς πληθυσμούς καρκινικών κυττάρων.
Σε πρόσθετα εργαστηριακά πειράματα, οι ερευνητές ανέστειλαν τη δραστηριότητα του MYC σε επιθετικά βασικά καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος. Τα κύτταρα μετακινήθηκαν προς την λιγότερο επιθετική, κλασική κατάσταση.
Η αλλαγή έκανε επίσης τα καρκινικά κύτταρα πιο εκτεθειμένα στα κύτταρα του ανοσοποιητικού, υποδεικνύοντας ότι ενδέχεται να είναι ευκολότερο για το ανοσοποιητικό σύστημα να τα αναγνωρίσει και να τους επιτεθεί. Χρειάζεται περαιτέρω έρευνα, ωστόσο τα αποτελέσματα αναδεικνύουν το MYC ως πιθανό στόχο μελλοντικών θεραπειών για τον καρκίνο του παγκρέατος.
«Η μελέτη μας προσφέρει την πιο λεπτομερή μέχρι σήμερα εικόνα του αδενοκαρκινώματος των παγκρεατικών πόρων και αποκαλύπτει πώς η συνεχής γενετική αναδιαμόρφωση οδηγεί στην εξέλιξη του όγκου κατά τη διάρκεια της νόσου», δήλωσε η επικεφαλής ερευνήτρια Despoina Kalfakakou, PhD, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στην Ιατρική Σχολή Grossman του NYU και στο Perlmutter Cancer Center. «Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η στόχευση των μηχανισμών που βρίσκονται πίσω από την εξέλιξη του όγκου, συμπεριλαμβανομένου του MYC, μπορεί να βοηθήσει στον περιορισμό της ταχείας εξέλιξης του καρκίνου».
«Η έρευνά μας υποδεικνύει επίσης ότι η ανάλυση των κλώνων σε επίπεδο μεμονωμένου κυττάρου προσφέρει καλύτερο τρόπο κατανόησης σύνθετων καρκίνων, όπως το αδενοκαρκίνωμα των παγκρεατικών πόρων, καθώς εξελίσσονται με την πάροδο του χρόνου. Έτσι χαρτογραφείται ο τρόπος με τον οποίο οι όγκοι εξελίσσονται και προσαρμόζονται σε κάθε στάδιο της νόσου», δήλωσε ο Aristotelis Tsirigos, PhD, καθηγητής στα Τμήματα Ιατρικής και Παθολογίας της Ιατρικής Σχολής Grossman του NYU και μέλος του Perlmutter Cancer Center, ο οποίος ήταν ένας από τους δύο ανώτερους ερευνητές της μελέτης.
«Σε ευρύτερο επίπεδο, τα αποτελέσματα της μελέτης μας αναδεικνύουν τον καθοριστικό ρόλο της ποικιλομορφίας των κλώνων, της γενετικής πλαστικότητας και των αλληλεπιδράσεων με το μικροπεριβάλλον του όγκου στη βιολογία του ανθρώπινου αδενοκαρκινώματος των παγκρεατικών πόρων», δήλωσε ο Tsirigos, ο οποίος είναι επίσης συνδιευθυντής του Τμήματος Ιατρικής Ακριβείας και διευθυντής των Εργαστηρίων Εφαρμοσμένης Βιοπληροφορικής του NYU Langone.
Γιατί ο καρκίνος του παγκρέατος μπορεί να διαφεύγει από το ανοσοποιητικό σύστημα
Η έρευνα έδωσε επίσης σημαντικά στοιχεία για την ικανότητα του καρκίνου του παγκρέατος να κρύβεται από το ανοσοποιητικό σύστημα, κάτι που μπορεί να εξηγεί γιατί η νόσος συχνά ανταποκρίνεται ανεπαρκώς στην ανοσοθεραπεία.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ορισμένοι κλώνοι καρκινικών κυττάρων παρουσίαζαν αυξημένη δραστηριότητα του γονιδίου TIGIT, το οποίο σχετίζεται με πρωτεΐνες που βοηθούν τους όγκους να αποφεύγουν την αναγνώριση από το ανοσοποιητικό σύστημα.
Ταυτόχρονα, οι ίδιοι κλώνοι εμφάνιζαν μειωμένη δραστηριότητα του γονιδίου PD1. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να βοηθήσει να εξηγηθεί γιατί οι ανοσοθεραπείες που έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν το PD1 έχουν δείξει περιορισμένη αποτελεσματικότητα στον καρκίνο του παγκρέατος.
Η κατανόηση των διαφορών ανάμεσα στους πληθυσμούς καρκινικών κυττάρων θα μπορούσε να βοηθήσει τους επιστήμονες να αναπτύξουν θεραπείες που παρεμβαίνουν στους συγκεκριμένους μηχανισμούς με τους οποίους οι όγκοι αποφεύγουν την επίθεση του ανοσοποιητικού.
Σύμφωνα με τον Tsirigos, βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη κλινικές δοκιμές φαρμάκων που αναστέλλουν το MYC ή το TIGIT για το καρκίνωμα των παγκρεατικών πόρων και άλλους καρκίνους. Όπως είπε, τα νέα ευρήματα υπογραμμίζουν την ανάγκη για μεγαλύτερες μελέτες, οι οποίες θα εξετάζουν τις διαφορετικές καταστάσεις που μπορούν να υιοθετήσουν τα καρκινικά κύτταρα και τον τρόπο με τον οποίο οι θεραπείες θα μπορούσαν να προσαρμόζονται ώστε να τα στοχεύουν.
Σχεδόν μισό εκατομμύριο καρκινικά κύτταρα αποκαλύπτουν την ποικιλομορφία των όγκων
Για να διερευνήσουν πώς αλλάζει ο καρκίνος του παγκρέατος με την πάροδο του χρόνου, οι επιστήμονες εξέτασαν τη γονιδιακή δραστηριότητα, χρησιμοποιώντας μεταγραφωμική ανάλυση, σε 443.451 μεμονωμένα κύτταρα. Τα κύτταρα προέρχονταν από 62 όγκους 56 ανδρών και γυναικών που είχαν διαγνωστεί με αδενοκαρκίνωμα των παγκρεατικών πόρων.
Έξι από τους ασθενείς παρείχαν επίσης δείγματα όγκου τόσο πριν όσο και μετά τη χημειοθεραπεία, επιτρέποντας στους ερευνητές να εξετάσουν τις αλλαγές που σχετίζονταν με τη θεραπεία.
Σε αντίθεση με τις παραδοσιακές μεθόδους, οι οποίες μετρούν τις αλλαγές στη γονιδιακή δραστηριότητα σε μεγάλες ομάδες κυττάρων, η νέα ανάλυση εξέτασε τα κύτταρα μεμονωμένα. Έτσι προέκυψε μια πολύ πιο λεπτομερής εικόνα των διαφορετικών πληθυσμών καρκινικών κυττάρων που συνυπάρχουν στον ίδιο όγκο.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι κάθε όγκος περιείχε περίπου δύο έως 11 διαφορετικούς κλώνους, οι οποίοι αποτελούνταν από διαφορετικούς συνδυασμούς κλασικών και βασικών καρκινικών κυττάρων.
Ανιχνεύοντας τη γενετική προέλευση αυτών των κλώνων και συγκρίνοντας τα μοτίβα γονιδιακής δραστηριότητας, οι ερευνητές συνέδεσαν τις διαφορές στον αριθμό αντιγράφων του DNA με τους τύπους κυττάρων που υπήρχαν σε κάθε όγκο.
Η προσέγγιση αυτή επέτρεψε να εντοπιστούν τα γονίδια, μεταξύ αυτών τα MYC και TIGIT, που ήταν ιδιαίτερα ενεργά σε διαφορετικά στάδια της εξέλιξης του καρκίνου.
Συνολικά, τα ευρήματα προσφέρουν λεπτομερέστερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι όγκοι του παγκρέατος εξελίσσονται, αντιστέκονται στη θεραπεία και εξαπλώνονται. Υποδεικνύουν επίσης ότι η παρέμβαση στους γενετικούς μηχανισμούς που οδηγούν σε αυτές τις αλλαγές θα μπορούσε να προσφέρει νέες δυνατότητες για την αντιμετώπιση μιας νόσου που παραμένει εξαιρετικά δύσκολη στη θεραπεία.
Χρηματοδότηση και ερευνητική ομάδα
Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Sky Foundation και τις επιχορηγήσεις P30CA016087 και R01CA245005 των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ (National Institutes of Health).
Εκτός από τους Kalfakakou και Tsirigos, στην ερευνητική ομάδα του NYU Langone συμμετείχαν οι Daniel Cameron, MS· Emily Kawaler, PhD· Ziaohong Jing, PhD· Cristina H. Hajdu, MD· Dylan Tamayo, MS· Yoona Shim· Amanda Ackermann, MD, PhD· Daniel Weissinger· Rosmel Hernandez, PhD· Matthew Beier, MD· Dacia Dimartino, PhD· Peter Meyn· Kalina Rice, MS· Shanmugapriya Selvaraj, MS· Cynthia A. Loomis, MD, PhD· Adriana Heguy, PhD· Amanda W. Lund, PhD· και Igor Dolgalev, PhD.
Από το Oregon Health and Science University συμμετείχαν οι συνερευνητές Motoyuki Tsuda, MD, PhD· Hayley Zimny· και Rosalie Sears, PhD.
Από το University of California San Diego συμμετείχαν οι Lidong Wang, PhD· Qi Su, PhD· Sungsik Kim, PhD· Hannah Carter, PhD· Theodore Welling, MD· και η Diane Simeone, MD, μία από τους ανώτερους ερευνητές της μελέτης.
Οι αποφάσεις για την αντιμετώπιση του καρκίνου πρέπει να λαμβάνονται σε συνεννόηση με τον θεράποντα γιατρό.
Το άρθρο στο ygeiax.gr: https://www.ygeiax.gr/health/karkinos-toy-pagkreatos-pos-oi-genetikes-allages-voithoyn-ton-ogko-na-xefeygei-apo-ti-therapeia/25631
