Στατίνες: Νέος μηχανισμός εξηγεί πώς μπορεί να προκαλέσουν μυϊκό πόνο

Οι στατίνες είναι από τα σημαντικότερα φάρμακα για την πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων. Μειώνοντας τη χοληστερόλη, έχουν συμβάλει στη διάσωση εκατομμυρίων ζωών και στη μείωση του κινδύνου εμφράγματος και εγκεφαλικού επεισοδίου. Ωστόσο, μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες: ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν μυϊκό πόνο ή αδυναμία, ενώ σε μικρό αριθμό περιπτώσεων παρατηρείται σοβαρή μυϊκή βλάβη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια.

Επιστήμονες του Πανεπιστημίου της Βρετανικής Κολομβίας (UBC), σε συνεργασία με συναδέλφους τους από το Πανεπιστήμιο του Ουισκόνσιν-Μάντισον, εντόπισαν έναν μοριακό μηχανισμό που βοηθά να εξηγηθούν αυτές οι επιπλοκές. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Communications, ενδέχεται να συμβάλουν στην ανάπτυξη ασφαλέστερων στατινών, οι οποίες θα διατηρούν την ικανότητά τους να μειώνουν τη χοληστερόλη περιορίζοντας παράλληλα τη μυϊκή βλάβη.

Πώς οι στατίνες προκαλούν διαρροή ασβεστίου

Για να διερευνήσουν τι συμβαίνει στο εσωτερικό των μυϊκών κυττάρων, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία, μια προηγμένη μέθοδο απεικόνισης που επιτρέπει την εξέταση πρωτεϊνικών δομών με μεγάλη λεπτομέρεια. Η έρευνά τους επικεντρώθηκε στον υποδοχέα ρυανοδίνης (RyR1), μια πρωτεΐνη που ρυθμίζει την κίνηση του ασβεστίου μέσα στα μυϊκά κύτταρα.

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η πρωτεΐνη λειτουργεί σαν ελεγχόμενη πύλη, απελευθερώνοντας ασβέστιο όταν οι μύες χρειάζεται να συσπαστούν. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι στατίνες μπορούν να διαταράξουν αυτή τη διαδικασία, κρατώντας ανοιχτό το κανάλι. Έτσι, ασβέστιο διαφεύγει συνεχώς σε περιοχές όπου η συγκέντρωσή του θα έπρεπε να ρυθμίζεται προσεκτικά, δημιουργώντας συνθήκες που μπορεί να βλάψουν τον μυϊκό ιστό.

«Μπορέσαμε να δούμε, σχεδόν άτομο προς άτομο, πώς οι στατίνες προσδένονται σε αυτό το κανάλι», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, δρ Στίβεν Μολινάρολο, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας του UBC. «Αυτή η διαρροή ασβεστίου εξηγεί γιατί ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν μυϊκό πόνο ή, σε ακραίες περιπτώσεις, απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές».

Τρία μόρια στατίνης αποκαλύπτουν τον μηχανισμό της μυϊκής βλάβης

Οι ερευνητές επικεντρώθηκαν στην ατορβαστατίνη, ένα φάρμακο που συνταγογραφείται ευρέως για τη μείωση της χοληστερόλης. Αν και η συγκεκριμένη στατίνη αποτέλεσε το κύριο αντικείμενο της μελέτης, τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι παρόμοιες αλληλεπιδράσεις μπορεί να συμβαίνουν και με άλλα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας.

Ένα από τα πιο αξιοσημείωτα ευρήματα ήταν ο ασυνήθιστος τρόπος με τον οποίο τα μόρια της στατίνης προσδένονται στο κανάλι ασβεστίου. Δεν δρουν μεμονωμένα: τρία μόρια καταλαμβάνουν μια συγκεκριμένη θέση στην πρωτεΐνη. Το πρώτο προσδένεται όταν το κανάλι είναι κλειστό, αυξάνοντας την πιθανότητα να ανοίξει. Στη συνέχεια, δύο ακόμη μόρια εισέρχονται στην ίδια θέση και το κρατούν ανοιχτό, επιτρέποντας τη συνεχή διαρροή ασβεστίου.

«Είναι η πρώτη φορά που έχουμε μια σαφή εικόνα για το πώς οι στατίνες ενεργοποιούν αυτό το κανάλι», δήλωσε ο δρ Φίλιπ Βαν Πέτεγκεμ, κύριος συγγραφέας της μελέτης και καθηγητής στο Ινστιτούτο Επιστημών Ζωής του UBC. «Είναι ένα σημαντικό βήμα, επειδή μας δίνει έναν οδικό χάρτη για τον σχεδιασμό στατινών που δεν αλληλεπιδρούν με τον μυϊκό ιστό».

Η λεπτομερής αυτή γνώση θα μπορούσε να βοηθήσει τους δημιουργούς φαρμάκων να αντιμετωπίσουν το πρόβλημα στην πηγή του. Τροποποιώντας συγκεκριμένα χαρακτηριστικά των μορίων των στατινών που παρεμβαίνουν στις μυϊκές πρωτεΐνες, οι επιστήμονες ενδέχεται να μπορέσουν να περιορίσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες, χωρίς να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων στον έλεγχο της χοληστερόλης.

Πιθανή πορεία προς ασφαλέστερα φάρμακα για τη χοληστερόλη

Περισσότεροι από 200 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως λαμβάνουν στατίνες. Η σοβαρή μυϊκή βλάβη εμφανίζεται σε μικρό ποσοστό ασθενών, όμως ηπιότερα προβλήματα, όπως ο πόνος, η αδυναμία και η κόπωση, είναι πολύ συχνότερα. Τα συμπτώματα μπορεί να είναι αρκετά ενοχλητικά ώστε ορισμένοι άνθρωποι να διακόπτουν τη θεραπεία τους και να χάνουν έτσι σημαντική προστασία από τις καρδιαγγειακές παθήσεις.

Η ανακάλυψη θα μπορούσε μελλοντικά να βοηθήσει τους ερευνητές να αναπτύξουν θεραπείες που είναι καλύτερα ανεκτές, ώστε περισσότεροι ασθενείς να συνεχίζουν να λαμβάνουν φάρμακα που μειώνουν τον κίνδυνο εμφράγματος και εγκεφαλικού επεισοδίου.

Για να αποκτήσουν αυτή την εικόνα, οι ερευνητές χρειάστηκαν εξαιρετικά λεπτομερή απεικόνιση. Σε συνεργασία με την εγκατάσταση κρυοηλεκτρονικής μικροσκοπίας μακρομορίων υψηλής ανάλυσης της Ιατρικής Σχολής του UBC, η ομάδα μπόρεσε να παρατηρήσει με ακρίβεια πώς αλληλεπιδρούν τα μόρια των στατινών με τη μυϊκή πρωτεΐνη. Αυτά τα δομικά στοιχεία συνδέουν μια μακροχρόνια ανησυχία για την ασφάλεια των φαρμάκων με μια συγκεκριμένη μοριακή διαδικασία, προσφέροντας χρήσιμες πληροφορίες για την ανάπτυξη μελλοντικών θεραπειών.

«Οι στατίνες αποτελούν βασικό πυλώνα της καρδιαγγειακής φροντίδας εδώ και δεκαετίες», δήλωσε ο δρ Βαν Πέτεγκεμ. «Στόχος μας είναι να τις κάνουμε ακόμη ασφαλέστερες, ώστε οι ασθενείς να επωφελούνται από αυτές χωρίς τον φόβο σοβαρών παρενεργειών».

Θα χρειαστούν περαιτέρω έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων προτού τα ευρήματα οδηγήσουν σε νέες θεραπείες, ωστόσο ανοίγουν μια ελπιδοφόρα κατεύθυνση. Για τα εκατομμύρια ανθρώπων που βασίζονται στις στατίνες για την προστασία της καρδιάς τους, φάρμακα με λιγότερες μυϊκές επιπλοκές θα μπορούσαν να κάνουν τη θεραπεία πιο ανεκτή και να βελτιώσουν την καθημερινή ποιότητα ζωής. Οι αποφάσεις για τη λήψη ή τη διακοπή στατίνης πρέπει να λαμβάνονται σε συνεννόηση με τον γιατρό.