Παιδικοί καρκίνοι: Γιατί ορισμένοι όγκοι «χαμηλού κινδύνου» μπορεί να αποδειχθούν θανατηφόροι

Ορισμένοι παιδικοί καρκίνοι μπορεί να είναι πολύ πιο επικίνδυνοι απ’ όσο δείχνει αρχικά η ταξινόμησή τους. Επιστήμονες διαπίστωσαν ότι ορισμένοι όγκοι που θεωρούνται λιγότερο απειλητικοί μπορεί να περιέχουν κρυμμένους πληθυσμούς ιδιαίτερα επιθετικών καρκινικών κυττάρων. Αυτό ενδέχεται να εξηγεί γιατί κάποια παιδιά έχουν τόσο δυσμενή έκβαση, παρότι δεν εμφανίζουν τα συνήθη γενετικά σημάδια υψηλού κινδύνου.

Η ανακάλυψη θα μπορούσε να αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο οι γιατροί εντοπίζουν τα παιδιά που κινδυνεύουν από απειλητικό για τη ζωή καρκίνο και να βοηθήσει στην προσαρμογή της θεραπείας στην πραγματική επιθετικότητα της νόσου.

Τα ευρήματα, που δημοσιεύτηκαν στο Cancer Research, προέρχονται από επιστήμονες του Wellcome Sanger Institute, του Πανεπιστημίου του Κέιμπριτζ, του Great Ormond Street Hospital (GOSH), του University College London και συνεργαζόμενων ιδρυμάτων. Η έρευνα επικεντρώθηκε στο ραβδομυοσάρκωμα (RMS), έναν επιθετικό καρκίνο που αναπτύσσεται από μυϊκό ιστό και είναι ένας από τους συχνότερους καρκίνους των μαλακών μορίων σε παιδιά κάτω των 15 ετών. Περίπου 55 παιδιά διαγιγνώσκονται με τη νόσο κάθε χρόνο στο Ηνωμένο Βασίλειο.

Σε αντίθεση με πολλούς καρκίνους των ενηλίκων, οι οποίοι μπορεί να αναπτυχθούν έπειτα από χρόνια γήρανσης ή έκθεσης σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, οι παιδικοί καρκίνοι συχνά οφείλονται σε γενετικές αλλαγές που συμβαίνουν κατά την πρώιμη ανάπτυξη.

Γιατί ορισμένοι παιδικοί καρκίνοι δεν επιβεβαιώνουν τις προβλέψεις κινδύνου

Οι γιατροί χωρίζουν συνήθως το ραβδομυοσάρκωμα σε δύο κύριες κατηγορίες, ανάλογα με το αν ο όγκος φέρει ένα συγκεκριμένο γενετικό σημάδι κινδύνου. Το σημάδι αυτό εμφανίζεται όταν δύο γονίδια, τα οποία κανονικά είναι ξεχωριστά, ενώνονται και δημιουργούν έναν μη φυσιολογικό γενετικό συνδυασμό που συνδέεται με ιδιαίτερα επιθετική νόσο.

Τα παιδιά των οποίων οι όγκοι φέρουν αυτή τη σύντηξη έχουν σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης από εκείνα χωρίς αυτήν, ακόμη και όταν υποβάλλονται σε εντατική θεραπεία.

Ωστόσο, η ταξινόμηση αυτή έχει έναν ανησυχητικό περιορισμό: ορισμένα παιδιά των οποίων οι όγκοι δεν φέρουν το γενετικό σημάδι υψηλού κινδύνου αναπτύσσουν και πάλι επιθετικό καρκίνο, ο οποίος μπορεί να αποβεί θανατηφόρος. Μέχρι τώρα, οι επιστήμονες δυσκολεύονταν να εξηγήσουν γιατί αυτοί οι όγκοι, που θεωρούνται λιγότερο επικίνδυνοι, μερικές φορές συμπεριφέρονται τόσο επιθετικά.

Για να διερευνήσει το ζήτημα, η ερευνητική ομάδα συνέκρινε όγκους από παιδιά με διαφορετικές μορφές ραβδομυοσαρκώματος, εξετάζοντας και άλλους παράγοντες πέρα από τους γενετικούς δείκτες που χρησιμοποιούνται παραδοσιακά για την εκτίμηση του κινδύνου.

Οι ερευνητές εξέτασαν δείγματα όγκων από 16 παιδιά: τέσσερα με καρκίνο χωρίς τη γενετική σύντηξη, ο οποίος αποδείχθηκε θανατηφόρος, τέσσερα με όγκους που έφεραν τη σύντηξη και οκτώ με νόσο χωρίς σύντηξη, τα οποία παρέμεναν εν ζωή.

Αποκαλύφθηκαν κρυμμένα, επιθετικά καρκινικά κύτταρα

Με προηγμένες γενετικές αναλύσεις, οι επιστήμονες μελέτησαν τους όγκους με λεπτομέρεια που δύσκολα επιτυγχάνεται με τις συμβατικές τεχνικές.

Ένα από τα βασικά εργαλεία τους ήταν η αλληλούχηση RNA σε επίπεδο μεμονωμένου κυττάρου, μια τεχνολογία που μετρά τη δραστηριότητα των γονιδίων σε κάθε κύτταρο ξεχωριστά. Αντί να εξετάζουν τον όγκο ως ενιαία μάζα, οι ερευνητές μπορούν με αυτή την προσέγγιση να μελετήσουν τη συμπεριφορά διαφορετικών κυτταρικών πληθυσμών και να εντοπίσουν δυνητικά επικίνδυνα κύτταρα που διαφορετικά μπορεί να περνούσαν απαρατήρητα.

Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν επίσης χωρική μεταγραφωμική, μια τεχνική που καταγράφει τη δραστηριότητα των γονιδίων σε συγκεκριμένες θέσεις μέσα στον όγκο. Έτσι μπόρεσαν να σχηματίσουν σαφέστερη εικόνα για το πού συγκεντρώνονται τα επιθετικά καρκινικά κύτταρα και πώς κατανέμονται στον ιστό.

Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν εντυπωσιακές ομοιότητες ανάμεσα σε όγκους που προηγουμένως είχαν ταξινομηθεί σε διαφορετικές κατηγορίες κινδύνου. Ορισμένοι καρκίνοι που δεν θεωρούνταν υψηλού κινδύνου περιείχαν κύτταρα με πρότυπα γονιδιακής δραστηριότητας παρόμοια με εκείνα που παρατηρούνται σε όγκους υψηλού κινδύνου.

Ακόμη πιο απρόσμενο ήταν ότι αυτοί οι επιθετικοί όγκοι δεν χρειάζονταν τις ίδιες γενετικές μεταλλάξεις για να εμφανίσουν παρόμοια συμπεριφορά. Οι ερευνητές εντόπισαν σπάνιες γενετικές αλλαγές που επηρέαζαν πολλές από τις ίδιες κυτταρικές οδούς οι οποίες εμπλέκονται στις πιο επικίνδυνες μορφές της νόσου.

Αυτό υποδηλώνει ότι διαφορετικές γενετικές ανωμαλίες μπορεί τελικά να οδηγήσουν τα καρκινικά κύτταρα σε μια κοινή επιθετική κατάσταση. Με άλλα λόγια, οι όγκοι μπορεί να καταλήξουν σε μια εξίσου επικίνδυνη βιολογική κατάσταση μέσω διαφορετικών γενετικών διαδρομών, ακόμη κι αν δεν φέρουν το σημάδι που χρησιμοποιείται συνήθως για τον εντοπισμό της νόσου υψηλού κινδύνου.

Η δρ Karin Straathof, συν-επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης στο UCL Cancer Institute και στο GOSH, δήλωσε: «Μελετώντας τους όγκους κύτταρο προς κύτταρο, αποκαλύψαμε κρυμμένους πληθυσμούς επιθετικών καρκινικών κυττάρων που οι συμβατικές μέθοδοι δεν εντοπίζουν. Παρότι οι όγκοι αυτοί φέρουν διαφορετικές γενετικές αλλαγές, πολλοί συγκλίνουν στις ίδιες επιθετικές οδούς. Αυτό βοηθά να εξηγηθεί γιατί ορισμένα παιδιά, των οποίων η νόσος φαίνεται χαμηλότερου κινδύνου, μπορεί και πάλι να έχουν καταστροφική έκβαση».

Ένα νέο βήμα προς την ακριβέστερη θεραπεία του καρκίνου

Τα ευρήματα θα μπορούσαν να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στη διάγνωση και τη θεραπεία του παιδικού καρκίνου.

Αν οι γιατροί μπορούν να εντοπίζουν κατά τη διάγνωση τα ιδιαίτερα βιολογικά χαρακτηριστικά των επιθετικών καρκινικών κυττάρων, ίσως είναι σε θέση να αναγνωρίζουν τα παιδιά που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής ή θανάτου, ακόμη κι όταν οι συνήθεις γενετικές εξετάσεις δείχνουν κάτι διαφορετικό.

Μια τέτοια προσέγγιση θα μπορούσε επίσης να συμβάλει στην αποφυγή περιττής θεραπείας. Τα παιδιά με όγκους που είναι πράγματι χαμηλότερου κινδύνου ενδέχεται να γλιτώσουν ορισμένες από τις επιβλαβείς παρενέργειες της εντατικής χημειοθεραπείας, ενώ εκείνα με κρυμμένη επιθετική νόσο θα μπορούσαν να λάβουν νωρίτερα ισχυρότερη ή πιο στοχευμένη θεραπεία.

Οι ερευνητές ενδιαφέρονται ιδιαίτερα να εντοπίσουν δείκτες που θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν για την ανάπτυξη θεραπειών ειδικά εναντίον των πιο επικίνδυνων καρκινικών κυττάρων.

Μια πιθανή κατεύθυνση είναι η ανοσοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με κύτταρα CAR-T. Η θεραπεία αυτή χρησιμοποιεί ειδικά τροποποιημένα κύτταρα του ανοσοποιητικού, ώστε να αναγνωρίζουν και να επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα. Αν και τέτοιες θεραπείες θα χρειαστούν περαιτέρω ανάπτυξη και δοκιμές για το ραβδομυοσάρκωμα, ενδέχεται μελλοντικά να προσφέρουν μια πιο ακριβή εναλλακτική στην κλασική χημειοθεραπεία, περιορίζοντας πιθανώς τη βλάβη στους υγιείς ιστούς.

Οι επιστήμονες διευρύνουν τώρα την έρευνά τους, ώστε να συμπεριλάβουν εκατοντάδες επιπλέον δείγματα όγκων. Μελετώντας πολύ μεγαλύτερο αριθμό ασθενών, ελπίζουν να εντοπίσουν περισσότερες από τις σπάνιες γενετικές αλλαγές που μπορούν να οδηγήσουν σε επιθετικό καρκίνο και να επιταχύνουν την ανάπτυξη εξατομικευμένων θεραπειών.

Η Sara Wakeling, διευθύνουσα σύμβουλος και συνιδρύτρια της Alice’s Arc, δήλωσε: «Κάθε παιδί με καρκίνο αξίζει την καλύτερη δυνατή πιθανότητα επιβίωσης. Είμαστε περήφανοι που στηρίζουμε την έρευνα για το ραβδομυοσάρκωμα, η οποία δείχνει πώς οι προηγμένες τεχνολογίες μπορούν να αποκαλύψουν τη βιολογία που καθοδηγεί τους επιθετικούς παιδικούς καρκίνους. Αυτές οι ανακαλύψεις μάς φέρνουν πιο κοντά σε πιο εξατομικευμένες θεραπείες και σε καλύτερη έκβαση για τα παιδιά».

Η δρ Laura Danielson, επικεφαλής για τα παιδιά και τους νέους στο Cancer Research UK, δήλωσε: «Η έρευνα ανακάλυψης είναι απαραίτητη για να κατανοήσουμε τη μοναδική βιολογία αυτών των καρκίνων. Αυτή η σημαντική μελέτη δείχνει ότι οι επιθετικοί όγκοι μπορεί να έχουν παρόμοια χαρακτηριστικά, ακόμη κι αν φέρουν διαφορετικές γενετικές αλλαγές. Βοηθώντας τους ερευνητές να κατανοήσουν τι κοινό έχουν αυτοί οι καρκίνοι υψηλού κινδύνου, η εργασία αυτή προσθέτει ένα σημαντικό κομμάτι στο παζλ και θα μπορούσε να καθοδηγήσει μελλοντικές προσπάθειες για τη βελτίωση της θεραπείας παιδιών και νέων με ραβδομυοσάρκωμα».

Επανεξέταση του τρόπου εντοπισμού των επικίνδυνων παιδικών καρκίνων

Πέρα από τις πιθανές εφαρμογές στη θεραπεία, η ανακάλυψη αμφισβητεί μια βασική παραδοχή για τον τρόπο ταξινόμησης του ραβδομυοσαρκώματος.

Αντί να αξιολογούν την επιθετική νόσο κυρίως με βάση την παρουσία ή την απουσία μίας γενετικής ανωμαλίας, οι ερευνητές προτείνουν ότι οι γιατροί ίσως χρειάζεται να εξετάζουν ευρύτερα τη βιολογική κατάσταση των ίδιων των καρκινικών κυττάρων.

Η διάκριση αυτή έχει σημασία, επειδή όγκοι με διαφορετικές μεταλλάξεις μπορεί να συμπεριφέρονται με εντυπωσιακά παρόμοιο τρόπο. Ο εντοπισμός των κοινών χαρακτηριστικών της επιθετικής νόσου θα μπορούσε να προσφέρει έναν πιο αξιόπιστο τρόπο αναγνώρισης των παιδιών που χρειάζονται εντατική θεραπεία, ανεξάρτητα από τις συγκεκριμένες γενετικές αλλαγές που καθοδηγούν τους όγκους τους.

Ο καθηγητής Sam Behjati, συν-επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, πρώην μέλος του Wellcome Sanger Institute και επικεφαλής του Τμήματος Παιδιατρικής στο Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ, δήλωσε: «Η εργασία αυτή αλλάζει τον τρόπο με τον οποίο σκεφτόμαστε για το ραβδομυοσάρκωμα. Δείξαμε ότι, αντί να καθορίζεται η επιθετική νόσος από ένα μόνο μη φυσιολογικό γονίδιο, υπάρχει μια ευρύτερη κυτταρική κατάσταση που δεν συμβαδίζει με τα συμβατικά συστήματα ταξινόμησης. Η κατανόηση αυτής της κοινής βιολογίας θα μπορούσε να βοηθήσει στον εντοπισμό των παιδιών που χρειάζονται εντατικότερη θεραπεία, ώστε να βελτιωθεί η επιβίωσή τους».

Παρότι χρειάζεται περαιτέρω έρευνα προτού τα ευρήματα αλλάξουν την καθημερινή κλινική πρακτική, προσφέρουν μια ελπιδοφόρα βάση για ακριβέστερες εκτιμήσεις κινδύνου και θεραπείες προσαρμοσμένες στον καρκίνο κάθε παιδιού.

Αποκαλύπτοντας την επιθετική συμπεριφορά που μπορεί να κρύβεται πίσω από φαινομενικά καθησυχαστικές γενετικές ταξινομήσεις, οι επιστήμονες ελπίζουν να βελτιώσουν την επιβίωση των παιδιών με τους πιο επικίνδυνους όγκους και ταυτόχρονα να απαλλάξουν άλλα παιδιά από θεραπείες που μπορεί να μη χρειάζονται.

Η έρευνα υποστηρίχθηκε μέσω βραβείου καινοτομίας του Cancer Research UK και του Children with Cancer UK, με πρόσθετη συγχρηματοδότηση από την Alice’s Arc και χρηματοδότηση από το Wellcome.