Λίπος σε άνδρες και γυναίκες: Δεν είναι το ίδιο – Τι αποκαλύπτουν τα ηωσινόφιλα

Η παχυσαρκία δεν εξελίσσεται με τον ίδιο τρόπο στους άνδρες και στις γυναίκες, όπως υποδεικνύουν εδώ και δεκαετίες κλινικά και επιδημιολογικά δεδομένα. Οι άνδρες εμφανίζουν συχνότερα αντίσταση στην ινσουλίνη, συσσώρευση σπλαχνικού λίπους και μεταβολικές επιπλοκές, ακόμη κι όταν ο δείκτης μάζας σώματός τους είναι χαμηλότερος. Αντίθετα, οι προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αν και η παχυσαρκία είναι συχνότερη σε αυτές, φαίνεται να έχουν μερική προστασία από τις μεταβολικές επιπτώσεις της. Η ερμηνεία για χρόνια εστίαζε στις ορμόνες, όπως τα οιστρογόνα και η λεπτίνη, καθώς και στην κατανομή του λίπους. Μελέτη του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας, Riverside, που δημοσιεύτηκε στο PNAS Nexus, αναδεικνύει έναν ακόμη πιθανό παράγοντα: το ανοσοποιητικό σύστημα στον λιπώδη ιστό διαφέρει ανάμεσα στα δύο φύλα και ενδέχεται να συμβάλλει στην προστασία ή την ευαλωτότητα.

Τα ηωσινόφιλα αναδεικνύονται σε σημαντικό παράγοντα

Γνωστά κυρίως για τη σύνδεσή τους με το άσθμα και τις αλλεργίες, τα ηωσινόφιλα είναι λευκά αιμοσφαίρια. Για μεγάλο διάστημα θεωρούνταν ένας αρκετά ομοιόμορφος πληθυσμός, με περιορισμένο εύρος λειτουργιών. Η ερευνητική εργασία των Nair, Godzik και συνεργατών αμφισβητεί αυτή την εικόνα. Με ανάλυση αλληλούχισης υψηλής ανάλυσης σε μεμονωμένα κύτταρα (single-cell sequencing), οι ερευνητές κατέγραψαν έξι ξεχωριστές ομάδες ηωσινοφίλων στον λιπώδη ιστό, με διαφορετική γονιδιακή έκφραση και πιθανές λειτουργίες η καθεμία.

Το σημαντικό συμπέρασμα αφορά τον χαρακτήρα των ηωσινοφίλων και όχι τον αριθμό τους. Η Rebecca Ruggiero-Ruff, συν-πρώτη συγγραφέας της μελέτης, εξηγεί: «η σχέση μεταξύ ηωσινοφίλων και παχυσαρκίας δεν είναι απλώς ζήτημα του πόσα ηωσινόφιλα υπάρχουν· τα λειτουργικά τους χαρακτηριστικά και ο τρόπος που επικοινωνούν με άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού είναι επίσης κρίσιμα».

Στα θηλυκά ποντίκια, μια συγκεκριμένη ομάδα ηωσινοφίλων συνδέεται πιο αποτελεσματικά με τα μακροφάγα, κύτταρα του ανοσοποιητικού που υπάρχουν στον λιπώδη ιστό. Μέσω αυτής της επικοινωνίας διατηρείται ένα πιο υγιές μεταβολικό περιβάλλον και ενισχύεται ο αντιφλεγμονώδης φαινότυπος M2 των μακροφάγων. Διαφορετική εικόνα παρατηρείται στα αρσενικά ποντίκια: μετά τη χορήγηση διατροφής με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, αναπτύσσονται προφλεγμονώδεις πληθυσμοί ηωσινοφίλων, με γονιδιακό προφίλ που παρέχει λιγότερη προστασία.

RELMα: ο παράγοντας που διατηρεί ή δεν διατηρεί την προστασία

Μια πρωτεΐνη που παράγεται από τα μακροφάγα, η RELMα (resistin-like molecule alpha), ξεχώρισε στην ανάλυση των ερευνητών. Στα θηλυκά ποντίκια, η RELMα φαίνεται να σταθεροποιεί την επικοινωνία ανάμεσα στα μακροφάγα και τα ηωσινόφιλα, συντηρώντας τον προστατευτικό ρυθμιστικό μηχανισμό. Σε προηγούμενα πειράματα της ίδιας ερευνητικής ομάδας, η χορήγηση RELMα είχε συνδεθεί με προστατευτικά αποτελέσματα, στοιχείο που στηρίζει τον πιθανό ρόλο της στη ρύθμιση της ανοσολογικής λειτουργίας του λιπώδους ιστού.

Μια μεταγενέστερη δημοσίευση στο Journal of Immunology παρουσίασε λεπτομερέστερα τον μηχανισμό. Στα θηλυκά, οι προστατευτικοί υπότυποι ηωσινοφίλων που σταθεροποιούνται από τη RELMα είναι κυρίαρχοι και διατηρούν τα M2 μακροφάγα σε έναν ρυθμιστικό βρόχο μακροφάγων-ηωσινοφίλων. Ο μηχανισμός αυτός συμβάλλει στην προστασία από την παχυσαρκία μέσω οδών όπως ο άξονας CCL6-CCR3, η θρομβοσπονδίνη και η φιβρονεκτίνη. Στα αρσενικά ποντίκια, αλλά και σε όσα έχουν έλλειψη RELMα, η λειτουργία και η κατεύθυνση του βρόχου διαταράσσονται, με αποτέλεσμα να επικρατούν προφλεγμονώδη M1 μακροφάγα.

Στοιχεία από διαφορετικό μοντέλο, τη λοίμωξη από έλμινθες, έδειξαν επίσης ότι η RELMα ενισχύει τον εμπλουτισμό με ηωσινόφιλα και M2 μακροφάγα. Παράλληλα, αυξάνει τη δραστηριότητα οδών που σχετίζονται με την οξείδωση λιπαρών οξέων, τη μιτοχονδριακή λειτουργία και τη θερμογένεση. Όταν απουσιάζει η RELMα, εμφανίζονται προφίλ που συνδέονται με φλεγμονή, ίνωση και συσσώρευση λίπους.

Πώς συνδέονται τα ευρήματα με τις διαφορές παχυσαρκίας μεταξύ των φύλων

Τα ευρήματα αποκτούν ιδιαίτερη σημασία σε συνδυασμό με τις ήδη γνωστές διαφορές μεταξύ των φύλων στην παχυσαρκία. Σε σύγκριση με τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, οι άνδρες έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αντίστασης στην ινσουλίνη και μεταβολικών επιπλοκών, παρότι η παχυσαρκία συναντάται συχνότερα στις γυναίκες. Υπάρχει επίσης διαφορά στην κατανομή του λίπους: οι γυναίκες τείνουν να συγκεντρώνουν περισσότερο υποδόριο λίπος, ενώ στους άνδρες είναι συχνότερο το σπλαχνικό λίπος, το οποίο είναι πιο επιβαρυντικό μεταβολικά. Επιπλέον, στον λιπώδη ιστό των ανδρών παρατηρούνται περισσότερα μακροφάγα και εντονότερο προφλεγμονώδες περιβάλλον.

Η έρευνα για τα ηωσινόφιλα προσθέτει έναν πιθανό μηχανισμό σε αυτή την εξήγηση. Η διαφορά δεν περιορίζεται στο ότι οι άνδρες έχουν περισσότερο «κακό» λίπος: ο μηχανισμός του ανοσοποιητικού που προστατεύει τον λιπώδη ιστό από τη φλεγμονή λειτουργεί διαφορετικά στους άνδρες και στις γυναίκες. Στα θηλυκά ποντίκια, ο άξονας RELMα–ηωσινοφίλων–M2 μακροφάγων διατηρεί την ισορροπία. Στα αρσενικά, η διατροφική καταπόνηση απορρυθμίζει αυτόν τον άξονα και η προστατευτική του δράση χάνεται.

Οι άνδρες δεν είναι, ωστόσο, «καταδικασμένοι». Το ίδιο διατροφικό ερέθισμα, όπως μια δίαιτα με πολλά λιπαρά, ενδέχεται να ενεργοποιεί διαφορετικές βιολογικές οδούς στα δύο φύλα, με άμεση σημασία για τη θεραπεία. Ο Xinru Qiu, συν-πρώτος συγγραφέας της μελέτης, επισημαίνει: «ένα φάρμακο μπορεί να μην ενεργοποιεί τα ίδια μονοπάτια ή να μην παράγει τα ίδια αποτελέσματα σε άνδρες και γυναίκες, ειδικά όταν στοχεύει το ανοσοποιητικό σύστημα. Πρέπει να διερευνήσουμε τη φυλετική βιολογία πιο διεξοδικά ώστε οι θεραπείες να βελτιστοποιηθούν για διαφορετικούς ασθενείς».

Η εξελικτική διαδρομή των ηωσινοφίλων: προστασία τότε, αποτυχία σήμερα

Η εξελικτική τους αποστολή δεν ήταν η ρύθμιση του μεταβολισμού, αλλά η αντιμετώπιση των παρασίτων. Σε περιοχές με πολλά έλμινθα, η δράση των ηωσινοφίλων προσέφερε πλεονέκτημα, καθώς ενίσχυε τόσο την απομάκρυνση των παρασίτων όσο και την αποκατάσταση των ιστών που είχαν υποστεί βλάβες. Υπάρχει, λοιπόν, μια ευρύτερη εξελικτική ιστορία πίσω από αυτά τα κύτταρα.

Αργότερα φαίνεται πως αναπτύχθηκε και μια δεύτερη λειτουργία: τα ηωσινόφιλα στον λιπώδη ιστό ενδέχεται να συνέβαλαν στη μεταβολική ομοιόσταση σε περιόδους ενεργειακής καταπόνησης. Εκκρίνοντας IL-4, υποστήριζαν τη διατήρηση των αντιφλεγμονωδών M2 μακροφάγων και την ασφαλή αποθήκευση λιπιδίων. Στις συγκεκριμένες συνθήκες, η προσωρινή και ελεγχόμενη αντίσταση στην ινσουλίνη λειτουργούσε προσαρμοστικά, κατευθύνοντας ενέργεια στις ανοσολογικές λειτουργίες χωρίς τις επιβλαβείς επιπτώσεις της χρόνιας αντίστασης.

Στο σημερινό περιβάλλον, αντίθετα, η χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού, που σχετίζεται με την υπερβολική κατανάλωση θερμίδων, τα κορεσμένα λιπαρά και την αδράνεια, διαταράσσει αυτόν τον εξελικτικά διαμορφωμένο μηχανισμό. Η παρατεταμένη αντίσταση στην ινσουλίνη συνοδεύεται από λιγότερα ηωσινόφιλα και δείχνει μια μετάβαση από την προσαρμοστική ανοσομεταβολική ευελιξία προς την κακοήθη μεταβολική νόσο. Η RELMα, η οποία προηγουμένως συνέβαλλε στη διατήρηση της ισορροπίας, μπορεί πλέον να μην αρκεί για την αντιστάθμιση της φλεγμονώδους επιβάρυνσης.

Η εξελικτική αυτή οπτική μπορεί να ερμηνεύσει και τις διαφορές μεταξύ των φύλων. Ενδεχομένως οι γυναίκες να διατηρούν ευκολότερα την προσαρμοστική λειτουργία του συστήματος, χάρη στον ισχυρότερο άξονα RELMα–ηωσινόφιλα–M2. Στους άνδρες, ο πιο ευάλωτος άξονας μπορεί να οδηγήσει ταχύτερα προς την κακοήθη πλευρά όταν υπάρχει διατροφική πίεση. Δεν πρόκειται για «αδυναμία» των ανδρών, αλλά για διαφορετική εξελικτική στρατηγική, που ίσως ήταν ωφέλιμη υπό άλλες συνθήκες και αποδεικνύεται μειονέκτημα στον σύγχρονο τρόπο ζωής.

Από τα πειράματα σε ποντίκια στην ανθρώπινη υγεία

Η έρευνα πραγματοποιήθηκε σε ποντίκια. Παρότι έχουν βρεθεί ηωσινόφιλα στον λιπώδη ιστό ανθρώπων με παχυσαρκία, ο ρόλος που επιτελούν εκεί δεν έχει αποσαφηνιστεί. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες προτού τα ευρήματα αξιοποιηθούν για την ανάπτυξη θεραπειών.

Η ερευνητική ομάδα σχεδιάζει ως επόμενο βήμα να αναπτύξει τρισδιάστατα οργανοειδή λιπώδους ιστού, μοντέλα που αναπαριστούν ορισμένα χαρακτηριστικά του πραγματικού ιστού. Στόχος είναι να εξεταστεί η αλληλεπίδραση των ηωσινοφίλων με τα λιποκύτταρα. Σε βάθος χρόνου, επιδιώκεται η δημιουργία ανθρώπινων οργανοειδών, ώστε να διερευνηθεί αν η παρέμβαση στην επικοινωνία των ανοσοκυττάρων μπορεί να ενισχύσει υγιέστερες αποκρίσεις των ιστών.

Το βασικό μήνυμα: η παχυσαρκία περιλαμβάνει διαφορετικές μορφές νόσου

Τα ευρήματα για τα ηωσινόφιλα δεν αποτελούν απλώς άλλη μία ανακάλυψη γύρω από έναν βιολογικό μηχανισμό. Υπενθυμίζουν ότι η παχυσαρκία δεν είναι μία ενιαία κατάσταση, αλλά περιλαμβάνει πολλούς φαινότυπους, που διαφέρουν ως προς το φύλο, το πού κατανέμεται το λίπος, το ανοσολογικό προφίλ και το μεταβολικό περιβάλλον. Μια αγωγή που είναι αποτελεσματική σε άνδρα με σπλαχνική παχυσαρκία μπορεί να μην αποδώσει σε γυναίκα με υποδόρια παχυσαρκία — όχι επειδή «οι γυναίκες είναι διαφορετικές», αλλά επειδή διαφέρουν οι μηχανισμοί της νόσου.

Τα συμπεράσματα αφορούν άμεσα τόσο την κλινική πράξη όσο και την έρευνα. Οι κλινικές δοκιμές χρειάζεται να περιλαμβάνουν επαρκή αριθμό συμμετεχόντων και από τα δύο φύλα και να εξετάζουν τα αποτελέσματα ξεχωριστά ανά φύλο. Επίσης, τα φάρμακα που δρουν στο ανοσοποιητικό σύστημα του λιπώδους ιστού πρέπει να αξιολογούνται σε μοντέλα στρωματοποιημένα κατά φύλο. Παράλληλα, η δημόσια υγεία οφείλει να λαμβάνει υπόψη ότι η πρόληψη της παχυσαρκίας ενδέχεται να χρειάζεται διαφορετικές προσεγγίσεις για άνδρες και γυναίκες.

Η έρευνα των Nair και Godzik δεν προσφέρει ακόμη απαντήσεις για τους ασθενείς, αλλά αναδεικνύει μια κατεύθυνση. Υποδεικνύει πως το ανοσοποιητικό σύστημα του λιπώδους ιστού αποτελεί έναν πλαστικό κόμβο που ρυθμίζεται ανάλογα με το φύλο και ενδέχεται να γίνει στόχος θεραπευτικών παρεμβάσεων. Παράλληλα, τονίζει ότι για να κατανοήσουμε την παχυσαρκία χρειάζεται να αφήσουμε πίσω την απλουστευτική θεώρηση του «περισσεύματος θερμίδων» και να αντιμετωπίσουμε το σώμα ως οικοσύστημα κυττάρων, σημάτων και αλληλεπιδράσεων, το οποίο παρουσιάζει ριζικές διαφορές ανάλογα με το άτομο.