Κατάθλιψη: Τρεις εγκεφαλικές οδοί συνδέονται με μακροχρόνια ανακούφιση μέσω βαθιάς εγκεφαλικής διέγερσης

Επιστήμονες στο Mount Sinai εντόπισαν τρεις σημαντικές εγκεφαλικές συνδέσεις που σχετίζονται με μακροχρόνια βελτίωση σε ασθενείς με σοβαρή κατάθλιψη, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε βαθιά εγκεφαλική διέγερση (DBS) αφού δεν ανταποκρίθηκαν στις συμβατικές θεραπείες. Το εύρημα θα μπορούσε να βοηθήσει στην ακριβέστερη και αποτελεσματικότερη εφαρμογή αυτής της πειραματικής θεραπείας.

Η μελέτη δημοσιεύτηκε την 1η Οκτωβρίου στο American Journal of Psychiatry. Οι ερευνητές εξέτασαν τη μεγαλύτερη έως σήμερα ομάδα ασθενών που συγκεντρώθηκε από πολλαπλές ανεξάρτητες ομάδες και είχε υποβληθεί σε βαθιά εγκεφαλική διέγερση του υπομεσολόβιου προσαγωγίου έλικα (SCC DBS) για ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη.

Η μακροχρόνια βελτίωση συνδεόταν σταθερά με την ηλεκτρική διέγερση τριών συγκεκριμένων οδών της λευκής ουσίας: της δεσμίδας του προσαγωγίου (cingulum bundle), της μικρής λαβίδας (forceps minor) και των οδών της έσω αγκιστροειδούς δεσμίδας/κοιλιοαμυγδαλοειδούς δεσμίδας (medial uncinate fasciculus/ventral amygdalofugal pathways).

Τα ευρήματα ενισχύουν την άποψη ότι οι λεπτομερείς χάρτες των εγκεφαλικών συνδέσεων μπορούν να καθοδηγήσουν την επιλογή του σημείου εμφύτευσης των ηλεκτροδίων, αντί η θέση τους να επιλέγεται κυρίως με βάση ανατομικά σημεία αναφοράς. Η προσέγγιση αυτή, γνωστή ως στόχευση με βάση το συνδεκτόμιο (connectome-based targeting), έχει ήδη συμβάλει στον σχεδιασμό της εν εξελίξει κλινικής δοκιμής Abbott TRANSCEND. Πρόκειται για τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη που χρησιμοποιεί εξατομικευμένους χάρτες εγκεφαλικής συνδεσιμότητας για να καθοδηγήσει τη θεραπεία SCC DBS.

«Η μελέτη υπογραμμίζει τη σημασία της εξατομικευμένης χειρουργικής στόχευσης για την επίτευξη βέλτιστων αποτελεσμάτων με τη βαθιά εγκεφαλική διέγερση στην κατάθλιψη», δήλωσε η Helen Mayberg, MD, καθηγήτρια Νευροθεραπευτικής στο Mount Sinai και ιδρυτική διευθύντρια του Nash Family Center for Advanced Circuit Therapeutics στην Ιατρική Σχολή Icahn του Mount Sinai. «Σε κάθε τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή μιας θεραπείας νευροτροποποίησης, η ακριβής τοποθέτηση των ηλεκτροδίων και η επιβεβαίωση ότι έχει ενεργοποιηθεί ο επιδιωκόμενος εγκεφαλικός στόχος είναι απαραίτητα πρώτα βήματα. Έχουμε ακόμη πολλά να μάθουμε για το ποιοι ασθενείς είναι πιθανότερο να ωφεληθούν από τη διέγερση αυτού του συγκεκριμένου στόχου, αλλά η ανάπτυξη απεικονιστικών δεικτών που θα μπορούν να αντιστοιχίζουν τους ασθενείς στην καταλληλότερη θεραπεία παραμένει κεντρικός στόχος της έρευνάς μας.»

Πώς στοχεύει η βαθιά εγκεφαλική διέγερση τη σοβαρή κατάθλιψη

Για τα άτομα με ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη, οι συνήθεις θεραπείες δεν έχουν προσφέρει επαρκή ανακούφιση. Οι ερευνητές εξετάζουν τη βαθιά εγκεφαλική διέγερση ως πιθανή θεραπεία για ανθρώπους με σοβαρά και επίμονα συμπτώματα.

Η διαδικασία περιλαμβάνει τη χειρουργική εμφύτευση ηλεκτροδίων στον εγκέφαλο, τα οποία μεταφέρουν ελεγχόμενα ηλεκτρικά σήματα σε κυκλώματα που εμπλέκονται στην κατάθλιψη. Ωστόσο, η σωστή τοποθέτηση των ηλεκτροδίων παραμένει μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις.

Η ηλεκτρική διέγερση δεν επηρεάζει μόνο τον εγκεφαλικό ιστό που βρίσκεται πιο κοντά στο εμφυτευμένο ηλεκτρόδιο. Μπορεί επίσης να επηρεάσει ευρύτερα δίκτυα μέσω των οδών της λευκής ουσίας, οι οποίες συνδέουν διαφορετικές εγκεφαλικές περιοχές. Έτσι, δύο ασθενείς με ηλεκτρόδια εμφυτευμένα σε σχεδόν πανομοιότυπες θέσεις μπορεί να έχουν πολύ διαφορετικά αποτελέσματα, ανάλογα με τις συνδέσεις που διεγείρονται.

Προηγούμενες έρευνες του Mount Sinai και του Emory University ανέδειξαν τη σημασία αυτών των δικτύων. Σε μελέτες που δημοσιεύτηκαν από το 2014 έως το 2023 στα Biological Psychiatry, Molecular Psychiatry και Nature, οι ερευνητικές ομάδες εντόπισαν οδούς της λευκής ουσίας που σχετίζονται με επιτυχή θεραπεία SCC DBS και ανέπτυξαν μέθοδο σχεδιασμού της τοποθέτησης των ηλεκτροδίων με χρήση χαρτών εγκεφαλικής συνδεσιμότητας.

Η νεότερη έρευνα επιδίωξε να διαπιστώσει αν οι ίδιες συνδέσεις ήταν σημαντικές και σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν σε άλλα ερευνητικά κέντρα. Οι επιστήμονες ήθελαν επίσης να εξετάσουν αν οι διαφορές στις οδούς που διεγείρονταν θα μπορούσαν να εξηγήσουν γιατί ορισμένοι ασθενείς δεν ωφελήθηκαν.

Τρεις εγκεφαλικές συνδέσεις συνδέονται με μακροχρόνια βελτίωση

Για να διερευνήσουν το ζήτημα, οι ερευνητές εξέτασαν δεδομένα από αρκετές κλινικές μελέτες, μεταξύ των οποίων η δοκιμή BROADEN και μια ομάδα ασθενών στο University of Toronto, όπου αναπτύχθηκε αρχικά η SCC DBS.

Χρησιμοποίησαν υπολογιστικά μοντέλα των ηλεκτρικών πεδίων που δημιουργούν τα εμφυτευμένα ηλεκτρόδια, σε συνδυασμό με χάρτες εγκεφαλικής συνδεσιμότητας. Με αυτόν τον τρόπο εκτίμησαν ποιες οδοί δέχονταν διέγερση και συνέκριναν τα μοτίβα σε διαφορετικές ομάδες ασθενών.

Τα αποτελέσματα έδειξαν σταθερή σχέση μεταξύ της διατηρούμενης βελτίωσης και της διέγερσης της δεσμίδας του προσαγωγίου, της μικρής λαβίδας και των οδών της έσω αγκιστροειδούς δεσμίδας/κοιλιοαμυγδαλοειδούς δεσμίδας.

Ένα εύρημα ξεχώρισε ιδιαίτερα: σε όλα τα ερευνητικά κέντρα, οι ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία έπειτα από δύο χρόνια παρουσίαζαν απουσία ενεργοποίησης της αριστερής δεσμίδας του προσαγωγίου από τη διέγερση.

Οι ερευνητές δεν εξέτασαν αν η μετακίνηση των ηλεκτροδίων ώστε να φτάνουν σε αυτή την οδό θα βελτίωνε τα συμπτώματα των συγκεκριμένων ασθενών. Ωστόσο, το μοτίβο προσφέρει μια πιθανή εξήγηση για το γιατί φαινομενικά παρόμοιες θέσεις εμφύτευσης μπορεί να οδηγούν σε διαφορετικά αποτελέσματα. Ένα ηλεκτρόδιο μπορεί να βρίσκεται στη σωστή ευρύτερη περιοχή, χωρίς όμως να ενεργοποιεί όλες τις συνδέσεις που σχετίζονται με μακροχρόνια βελτίωση.

«Η μελέτη εξετάζει ένα σημαντικό ερώτημα σχετικά με τη βαθιά εγκεφαλική διέγερση: όχι απλώς ποια περιοχή του εγκεφάλου πρέπει να διεγερθεί, αλλά ποιες συνδέσεις μέσα σε αυτή την περιοχή πρέπει να ενεργοποιηθούν», δήλωσε ο Brian Kopell, MD, διευθυντής του Center for Neuromodulation στο Mount Sinai. «Σε μια διαταραχή δικτύων όπως η κατάθλιψη, λίγα χιλιοστά μπορεί να καθορίσουν αν η διέγερση θα φτάσει στις οδούς που θέλουμε να τροποποιήσουμε. Ο εντοπισμός και η επαναλαμβανόμενη ενεργοποίηση αυτών των οδών μάς δίνουν έναν ακριβέστερο χειρουργικό στόχο και ένα πλαίσιο για να κατανοήσουμε γιατί φαινομενικά παρόμοιες θέσεις ηλεκτροδίων μπορεί να οδηγούν σε διαφορετικά κλινικά αποτελέσματα.»

Προς πιο εξατομικευμένες θεραπείες για την κατάθλιψη

Παρότι η στόχευση αυτών των τριών οδών φαίνεται σημαντική, οι ερευνητές επισημαίνουν ότι η θέση των ηλεκτροδίων είναι απίθανο να καθορίζει από μόνη της αν ένας ασθενής θα παρουσιάσει βελτίωση.

Η έρευνα επικεντρώθηκε στον εντοπισμό των εγκεφαλικών συνδέσεων που θα πρέπει να διεγείρονται. Χρειάζονται πρόσθετες μελέτες για να διαπιστωθεί ποια άτομα είναι πιθανότερο να ωφεληθούν από την SCC DBS και πώς πρέπει να προσαρμόζεται η ηλεκτρική διέγερση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η απεικόνιση του εγκεφάλου είχε επίσης περιορισμούς. Δεν υπήρχαν ατομικές εξετάσεις μαγνητικής τομογραφίας διάχυσης (diffusion MRI), οι οποίες μπορούν να δώσουν πληροφορίες για τις συνδέσεις της λευκής ουσίας κάθε ανθρώπου, για όλους τους συμμετέχοντες. Κατά συνέπεια, μεγάλο μέρος της ανάλυσης βασίστηκε σε γενικευμένους χάρτες εγκεφαλικής συνδεσιμότητας και όχι σε χάρτες ειδικά σχεδιασμένους για κάθε ασθενή.

Για την ομάδα ασθενών του Emory, οι ερευνητές μπόρεσαν να συγκρίνουν τα αποτελέσματα των γενικευμένων χαρτών συνδεσιμότητας με εκείνα που βασίστηκαν σε ατομική απεικόνιση διάχυσης. Οι δύο προσεγγίσεις έδωσαν συνεπή ευρήματα, ενισχύοντας τη σημασία των οδών που εντοπίστηκαν. Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη έρευνα για να τεκμηριωθεί η αξία της απεικόνισης που είναι εξατομικευμένη για κάθε ασθενή.

Μελλοντικές μελέτες θα εξετάσουν αν πρόσθετες μετρήσεις από την απεικόνιση του εγκεφάλου, όπως η ακεραιότητα της λευκής ουσίας και η λειτουργική συνδεσιμότητα, μπορούν να βοηθήσουν στον εντοπισμό κατάλληλων ασθενών, στη βελτίωση της τοποθέτησης των ηλεκτροδίων και στην καθοδήγηση των παραμέτρων της θεραπείας.

«Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η ακριβής ενεργοποίηση αυτών των οδών της λευκής ουσίας αποτελεί κρίσιμο πρώτο βήμα για μια διατηρούμενη ανταπόκριση», δήλωσε ο Ki Sueng Choi, PhD, αναπληρωτής καθηγητής, επικεφαλής του τομέα απεικόνισης στο Center for Advanced Circuit Therapeutics του Mount Sinai και αντίστοιχος συγγραφέας της μελέτης. «Το επόμενο βήμα είναι να χαρακτηρίσουμε τις παθολογικές λειτουργικές και δομικές καταστάσεις του εγκεφάλου κατά μήκος αυτών των οδών, ώστε να δημιουργήσουμε λεπτομερέστερα μοντέλα για τον καθορισμό εξατομικευμένων παραμέτρων διέγερσης, όπως το πλάτος, η συχνότητα και η διάρκεια του παλμού, στο πλαίσιο της ιατρικής ακριβείας.»

Συνδυάζοντας ολοένα πιο λεπτομερείς εγκεφαλικούς χάρτες με εξατομικευμένες ρυθμίσεις διέγερσης, οι επιστήμονες ελπίζουν να κατανοήσουν καλύτερα γιατί ορισμένοι άνθρωποι έχουν μακροχρόνια ανακούφιση ενώ άλλοι όχι. Τα ευρήματα αποτελούν ένα ακόμη βήμα προς πιο στοχευμένες θεραπείες για τη σοβαρή κατάθλιψη, αν και απαιτείται περαιτέρω κλινική έρευνα για να διαπιστωθεί πόσο μπορούν αυτές οι προσεγγίσεις να βελτιώσουν τα αποτελέσματα.

Χρηματοδότηση και δηλώσεις συμφερόντων

Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από την πρωτοβουλία BRAIN Initiative των National Institutes of Health μέσω της επιχορήγησης UH3NS103550, από το Hope for Depression Research Foundation και από το DANA Foundation.

Ο τομέας Νευροτροποποίησης της Abbott παρείχε δεδομένα από την κλινική δοκιμή BROADEN, αλλά δεν συμμετείχε στον σχεδιασμό ή στην ανάλυση της παρούσας μελέτης.

Ο Brian Kopell είναι αμειβόμενος σύμβουλος της Abbott Laboratories.

Η Helen Mayberg είναι συν-εφευρέτρια μιας μεθόδου που χρησιμοποιεί βαθιά εγκεφαλική διέγερση (DBS) σε συγκεκριμένη εγκεφαλική περιοχή, το υπομεσολόβιο προσαγώγιο, για τη θεραπεία της ανθεκτικής στη θεραπεία κατάθλιψης. Η μέθοδος παραχωρήθηκε με άδεια χρήσης στην Abbott Laboratories. Η Mayberg έχει λάβει δικαιώματα από την Functional Neuroscience σχετικά με αυτή την τεχνολογία και δικαιούται να λάβει πρόσθετες πληρωμές στο μέλλον. Είναι επίσης αμειβόμενη σύμβουλος της Abbott Laboratories σε σχέση με τις κλινικές δοκιμές της εταιρείας για τη βαθιά εγκεφαλική διέγερση στην κατάθλιψη.

Ο Ki Sueng Choi και ο Martijn Figee είναι επίσης αμειβόμενοι σύμβουλοι της Abbott Laboratories.

Η Mayberg, ο Kopell και ο Choi είναι συν-εφευρέτες σε αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας που αφορά τεχνική εντοπισμού της βέλτιστης θέσης των ηλεκτροδίων στη βαθιά εγκεφαλική διέγερση για την κατάθλιψη. Η αίτηση κατατέθηκε μέσω του Mount Sinai και η τεχνολογία δεν έχει παραχωρηθεί με άδεια χρήσης. Ωστόσο, η προσέγγιση έχει χρησιμοποιηθεί στην κλινική δοκιμή TRANSCEND.