Αλτσχάιμερ: Πώς κάποιοι με γονίδιο υψηλού κινδύνου παραμένουν προστατευμένοι

Κάποιοι άνθρωποι φέρουν έναν από τους ισχυρότερους γενετικούς παράγοντες κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ, αλλά δεν την εμφανίζουν και διατηρούν τις νοητικές τους ικανότητες ακόμη και μετά τα 80. Ερευνητές του Columbia University εντόπισαν έναν βιολογικό μηχανισμό που ίσως εξηγεί αυτή την ανθεκτικότητα: μια σπάνια γενετική μετάλλαξη φαίνεται να προστατεύει τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου από βλάβες.

Η ανακάλυψη βασίζεται σε έρευνα που δημοσίευσε η ομάδα πριν από δύο χρόνια και αφορούσε την παραλλαγή APOE ε4, η οποία συνδέεται ισχυρά με αυξημένο κίνδυνο Αλτσχάιμερ. Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι ορισμένοι φορείς της APOE ε4 έχουν επίσης μια σπάνια προστατευτική μετάλλαξη στο γονίδιο της φιμπρονεκτίνης (FN1).

Η φιμπρονεκτίνη είναι πρωτεΐνη που στηρίζει τη δομή των ιστών. Στους ανθρώπους με APOE ε4, όμως, μπορεί να συσσωρεύεται σε υπερβολικές ποσότητες γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου και να επηρεάζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η σπάνια μετάλλαξη του FN1 φαίνεται να περιορίζει αυτή τη συσσώρευση και τη σχετική βλάβη.

Η προηγούμενη ανακάλυψη έθεσε ένα ερώτημα: θα μπορούσε να αναπτυχθεί θεραπεία που να αναπαράγει την προστασία της σπάνιας μετάλλαξης; Νέα μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Nature Aging, φέρνει αυτή την προοπτική πιο κοντά, περιγράφοντας πώς η περίσσεια φιμπρονεκτίνης βλάπτει τον προστατευτικό φραγμό του εγκεφάλου και ποιες παρεμβάσεις ενδέχεται να διακόψουν τη διαδικασία.

«Αυτή η νέα μελέτη μάς μεταφέρει από ένα γενετικό στοιχείο σε έναν μηχανισμό της νόσου», λέει ο Caghan Kizil, κύριος συγγραφέας επικοινωνίας της μελέτης και καθηγητής νευρολογικών επιστημών στο Τμήμα Νευρολογίας και στο Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain του Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.

«Γνωρίζαμε ότι οι αλλαγές στη φιμπρονεκτίνη μπορούν να προστατεύσουν από το Αλτσχάιμερ, αλλά δεν ξέραμε αρχικά γιατί η περίσσειά της ήταν επιβλαβής. Η μελέτη μάς δίνει μια λεπτομερή εξήγηση — και μαζί ιδέες για το πώς θα μπορούσαμε να αναπαράγουμε αυτή τη φυσική προστασία».

Πώς το γονίδιο κινδύνου για Αλτσχάιμερ αποδυναμώνει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός αποτελεί το προστατευτικό όριο ανάμεσα στην κυκλοφορία του αίματος και τον εγκέφαλο. Αποτελείται από στενά συνδεδεμένα κύτταρα γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου και ελέγχει ποιες ουσίες μπορούν να περάσουν στον εγκεφαλικό ιστό, συμβάλλοντας παράλληλα στη διατήρηση των συνθηκών που χρειάζονται για την απομάκρυνση δυνητικά επιβλαβών αποβλήτων.

Όταν ο φραγμός υποστεί βλάβη ή γίνει υπερβολικά διαπερατός, ουσίες που κανονικά αποκλείονται μπορούν να εισέλθουν ευκολότερα στον εγκέφαλο. Αυτές οι διαταραχές ενδέχεται να συμβάλουν στη φλεγμονή και σε άλλες διεργασίες που σχετίζονται με νευρολογικές παθήσεις, μεταξύ των οποίων και το Αλτσχάιμερ.

Για να διερευνήσει τον ρόλο της φιμπρονεκτίνης, η ομάδα του Columbia συνδύασε διαφορετικές ερευνητικές μεθόδους. Εξέτασε ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό και εγκεφαλονωτιαίο υγρό —το διαυγές υγρό που περιβάλλει τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό— και χρησιμοποίησε γενετικές και επιγενετικές αναλύσεις για να μελετήσει αλλαγές στο DNA και στη δραστηριότητα των γονιδίων.

Η έρευνα περιλάμβανε επίσης αλληλούχιση μεμονωμένων κυττάρων, η οποία αποκαλύπτει τη δραστηριότητα κάθε κυττάρου, καθώς και απεικόνιση του ιστού για να εξεταστεί πού εμφανίζονται οι βιολογικές αλλαγές. Πραγματοποιήθηκαν ακόμη πειράματα σε μοντέλα ανθρώπινων βλαστοκυττάρων, τρισδιάστατες καλλιέργειες αιμοφόρων αγγείων και μελέτες σε ζεβρόψαρα και ποντίκια.

Παρά την ποικιλία των μεθόδων, τα ευρήματα έδειξαν σταθερά τον ίδιο μηχανισμό: η APOE ε4 ενισχύει την παραγωγή και τη συσσώρευση φιμπρονεκτίνης γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου.

Σε ποντίκια που είχαν τροποποιηθεί ώστε να φέρουν την ανθρώπινη APOE ε4, οι ερευνητές μέτρησαν σχεδόν διπλάσια ποσότητα φιμπρονεκτίνης στον εγκέφαλο σε σύγκριση με ποντίκια που έφεραν την APOE ε3, μια άλλη συχνή παραλλαγή του γονιδίου. Η μεγαλύτερη συσσώρευση συνοδευόταν από ενδείξεις ότι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός είχε γίνει διαπερατός.

Πώς η φιμπρονεκτίνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στον εγκέφαλο

Ένα πείραμα έδωσε ιδιαίτερα σημαντικά στοιχεία ότι η φιμπρονεκτίνη δεν συσσωρεύεται απλώς σε ήδη κατεστραμμένα αγγεία. Οι ερευνητές αύξησαν την ανθρώπινη φιμπρονεκτίνη ειδικά στα αστροκύτταρα, εξειδικευμένα υποστηρικτικά κύτταρα που βοηθούν στη διατήρηση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και στη σωστή λειτουργία του εγκεφάλου.

Η αύξηση της φιμπρονεκτίνης στα κύτταρα αυτά αρκούσε για να διαταράξει τον φραγμό και να αυξήσει τη διαπερατότητά του. Αντίθετα, η μείωση της φιμπρονεκτίνης βελτίωσε τη λειτουργία του. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν πειραματικά ότι η περίσσεια φιμπρονεκτίνης μπορεί να συμβάλει άμεσα στη βλάβη του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και δεν εμφανίζεται απλώς παράλληλα με αυτήν.

«Τα πειράματα σε ζώα μάς επέτρεψαν να προχωρήσουμε πέρα από τη συσχέτιση», λέει ο Prabesh Bhattarai, συν-πρώτος συγγραφέας και συνεργαζόμενος ερευνητής στο εργαστήριο του Kizil. «Όταν αυξήσαμε τη φιμπρονεκτίνη στα αστρογλοιακά κύτταρα, ο φραγμός έγινε διαπερατός. Όταν τη μειώσαμε, η λειτουργία του φραγμού βελτιώθηκε».

Στη συνέχεια, η ομάδα διερεύνησε τα μοριακά γεγονότα που οδηγούν στη βλάβη. Διαπίστωσε ότι η υπερβολική φιμπρονεκτίνη παρεμβαίνει στην επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων, ενεργοποιώντας μη φυσιολογικά σήματα μέσω των ιντεγκρινών —πρωτεϊνών που βοηθούν τα κύτταρα να αντιλαμβάνονται και να ανταποκρίνονται στο περιβάλλον τους— και ενός ενζύμου που ονομάζεται κινάση εστιακής προσκόλλησης.

Τα μη φυσιολογικά σήματα διαταράσσουν ένα δίκτυο αυξητικών παραγόντων που περιλαμβάνει τους VEGF, HBEGF και IGF1. Παρότι οι αυξητικοί παράγοντες συνδέονται συχνά με την ανάπτυξη και την επιδιόρθωση των κυττάρων, τα συγκεκριμένα μόρια βοηθούν επίσης τα αστροκύτταρα και τα κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων να συντονίζουν τη λειτουργία τους και να διατηρούν υγιή τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Όταν η επικοινωνία τους διαταράσσεται, ο φραγμός μπορεί να χάσει την ακεραιότητά του, αφήνοντας ενδεχομένως τον εγκεφαλικό ιστό πιο ευάλωτο σε βλάβες.

«Η ανάλυση μεμονωμένων κυττάρων μάς επέτρεψε να εξετάσουμε αυτή την οδό στα διαφορετικά κύτταρα που διατηρούν τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου», λέει η Elanur Yilmaz, συν-πρώτη συγγραφέας και συνεργαζόμενη ερευνήτρια στο εργαστήριο του Kizil. «Παρατηρήσαμε το ίδιο βιολογικό μοτίβο στα πειραματικά μοντέλα και σε ανθρώπινο ιστό με Αλτσχάιμερ, γεγονός που κάνει τον μηχανισμό ιδιαίτερα πειστικό».

Ευρήματα από ανθρώπινο εγκέφαλο ενισχύουν τη σύνδεση με το Αλτσχάιμερ

Οι ερευνητές εντόπισαν ενδείξεις παρόμοιων βιολογικών διαταραχών και σε ανθρώπινα δείγματα. Αυτό υποδηλώνει ότι η διεργασία που παρατηρήθηκε στα εργαστηριακά πειράματα μπορεί να συμβάλλει στη νόσο Αλτσχάιμερ σε ανθρώπους με APOE ε4.

Αναλύσεις εγκεφαλικού ιστού και εγκεφαλονωτιαίου υγρού έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα φιμπρονεκτίνης συνδέονταν με φλεγμονή στα αστροκύτταρα. Οι γενετικές αναλύσεις και οι αναλύσεις ρύθμισης γονιδίων συνέδεσαν επίσης το FN1 με αγγειακή νόσο και με αλλαγές που αφορούν τον VEGFA, έναν αυξητικό παράγοντα σημαντικό για τη διατήρηση υγιών αιμοφόρων αγγείων στον εγκέφαλο.

Συνολικά, τα ευρήματα παρέχουν πολλαπλές ενδείξεις που συνδέουν την περίσσεια φιμπρονεκτίνης με την αγγειακή βλάβη που σχετίζεται με την APOE ε4.

«Η σύγκλιση αυτών των ανεξάρτητων ανθρώπινων συνόλων δεδομένων ενισχύει την άποψη ότι η φιμπρονεκτίνη αποτελεί μέρος της αγγειακής νόσου που σχετίζεται με την APOE ε4», λέει ο Badri Vardarajan, αναπληρωτής καθηγητής νευρολογικών επιστημών στο Τμήμα Νευρολογίας, στο Gertrude H. Sergievsky Center και στο Taub Institute, ο οποίος συνεργάστηκε στην ανακάλυψη της μετάλλαξης FN1.

Η σπάνια γενετική άμυνα μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπείες

Τα ευρήματα έχουν σημαντικές πιθανές προεκτάσεις, καθώς η APOE ε4 είναι ο ισχυρότερος συχνός γενετικός παράγοντας κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ. Περίπου ένας στους πέντε ανθρώπους φέρει τουλάχιστον ένα αντίγραφο αυτής της παραλλαγής του γονιδίου.

Η παρουσία της APOE ε4 δεν σημαίνει ότι κάποιος θα εμφανίσει οπωσδήποτε Αλτσχάιμερ, αυξάνει όμως την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου. Η κατανόηση του γιατί ορισμένοι φορείς δεν νοσούν μπορεί να αναδείξει νέες δυνατότητες πρόληψης και θεραπείας.

Τα νέα ευρήματα υποδεικνύουν αρκετές πιθανές προσεγγίσεις:

• Να εμποδιστεί η συσσώρευση επιβλαβών ποσοτήτων φιμπρονεκτίνης γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου.
• Να ανασταλούν τα μη φυσιολογικά κυτταρικά σήματα που ενεργοποιούνται από την περίσσεια φιμπρονεκτίνης.
• Να αποκατασταθεί η σηματοδότηση των αυξητικών παραγόντων που επιτρέπει στα αστροκύτταρα και στα κύτταρα των αγγείων να διατηρούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Οι ερευνητές διερευνούν ήδη αυτές τις δυνατότητες σε εργαστηριακά πειράματα. Ωστόσο, η μετατροπή της ανακάλυψης σε θεραπεία απαιτεί προσοχή. Η φιμπρονεκτίνη επιτελεί σημαντικές λειτουργίες σε όλο το σώμα, όπως τη στήριξη της δομής των ιστών και τη συμβολή στην επούλωση των κατεστραμμένων ιστών. Επομένως, κάθε μελλοντική θεραπεία θα πρέπει να στοχεύει την επιβλαβή συσσώρευση ή τις επιδράσεις της, χωρίς να διαταράσσει τις ωφέλιμες λειτουργίες της.

Ο εντοπισμός των μοριακών μηχανισμών δίνει πλέον στους επιστήμονες ένα πιο συγκεκριμένο πλαίσιο για τον σχεδιασμό πιθανών θεραπειών. Μπορεί επίσης να βοηθήσει στον προσδιορισμό του χρόνου κατά τον οποίο οι παρεμβάσεις θα είναι αποτελεσματικότερες και των τρόπων με τους οποίους θα αξιολογείται αν προστατεύουν πράγματι τον εγκέφαλο.

«Δείχνοντας πώς η φιμπρονεκτίνη συμβάλλει στην πρώιμη αγγειακή βλάβη, αυτή η μελέτη μάς δίνει νέους θεραπευτικούς στόχους και πιθανούς τρόπους να μετράμε αν οι θεραπείες λειτουργούν», λέει ο Richard Mayeux, πρόεδρος του Τμήματος Νευρολογίας και συνεργάτης στο ερευνητικό έργο. «Σε κλινικό επίπεδο, συνδέει έναν σημαντικό γενετικό παράγοντα κινδύνου για το Αλτσχάιμερ με μια πρώιμη διεργασία της νόσου που ενδέχεται να μπορεί να τροποποιηθεί».

Οι πιθανές θεραπείες παραμένουν πειραματικές, αλλά η ανακάλυψη ανοίγει μια νέα κατεύθυνση στην έρευνα για το Αλτσχάιμερ. Αντί να εστιάζουν μόνο στις βλάβες που εμφανίζονται καθώς εξελίσσεται η νόσος, οι επιστήμονες ίσως μπορέσουν στο μέλλον να αναπαράγουν μια φυσική γενετική άμυνα που προστατεύει τον ευάλωτο εγκέφαλο πριν προκληθούν σημαντικές βλάβες.