Η προστασία των εγκεφαλικών κυττάρων από την καταστροφή παραμένει μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ και άλλων νευροεκφυλιστικών παθήσεων. Αυτές οι διαταραχές, γνωστές ως ταυοπάθειες, χαρακτηρίζονται από τη συσσώρευση μη φυσιολογικών συσσωματωμάτων μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται tau στον εγκέφαλο. Καθώς τα συσσωματώματα αυξάνονται, οι γειτονικοί νευρώνες αρχίζουν να πεθαίνουν. Ωστόσο,越来越 περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι η ίδια η tau μπορεί να μην ευθύνεται για το μεγαλύτερο μέρος της βλάβης. Αντίθετα, σημαντικό ρόλο στην απώλεια εγκεφαλικών κυττάρων, μνήμης και ανεξαρτησίας φαίνεται να παίζει η αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος στην πρωτεΐνη.
Επιστήμονες της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Washington στο Σεντ Λούις εντόπισαν μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για να διακόψουν αυτή την επιβλαβή ανοσολογική αντίδραση. Σε ποντίκια με συσσώρευση tau παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται στη νόσο Αλτσχάιμερ, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα αντίσωμα για να αναστείλουν την πρωτεΐνη CXCR3, η οποία βοηθά ανοσοκύτταρα που ονομάζονται Τ κύτταρα να εισέλθουν στον εγκέφαλο. Μετά από αρκετούς μήνες θεραπείας, ο αριθμός των Τ κυττάρων στον εγκέφαλο είχε μειωθεί περίπου κατά το ήμισυ.
Τα αποτελέσματα ήταν αξιοσημείωτα. Σε σύγκριση με τα ποντίκια που δεν έλαβαν θεραπεία, τα ζώα που έλαβαν το αντίσωμα διατήρησαν περίπου 40% περισσότερο ιστό σε εγκεφαλικές περιοχές που σχετίζονται με τη μνήμη και είχαν καλύτερες επιδόσεις σε δοκιμασία μνήμης. Οι βελτιώσεις αυτές παρατηρήθηκαν παρότι η ποσότητα της συσσωρευμένης tau παρέμεινε αμετάβλητη.
Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στις 28 Σεπτεμβρίου στο περιοδικό Neuron.
«Στις ταυοπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Αλτσχάιμερ, δεν υπάρχει σήμερα θεραπεία που να μειώνει πράγματι τον νευροεκφυλισμό», δήλωσε ο David M. Holtzman, MD, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης και διακεκριμένος καθηγητής του Τμήματος Νευρολογίας Barbara Burton και Reuben M. Morriss III στο WashU Medicine. «Αν μπορέσουμε να δείξουμε ότι πράγματι μειώνουμε τον θάνατο των εγκεφαλικών κυττάρων, αξίζει ασφαλώς να διερευνήσουμε αυτή την οδό, ώστε να αποτρέψουμε τις πιο καταστροφικές συνέπειες αυτών των ασθενειών».
Γιατί τα ανοσοκύτταρα μπορεί να παίζουν ρόλο στην εγκεφαλική βλάβη του Αλτσχάιμερ
Οι διαθέσιμες θεραπείες για τη νόσο Αλτσχάιμερ εστιάζουν κυρίως στην απομάκρυνση του αμυλοειδούς, μιας άλλης πρωτεΐνης που σχετίζεται με την ασθένεια. Δύο εγκεκριμένα φάρμακα, το lecanemab και το donanemab, στοχεύουν τις πλάκες αμυλοειδούς που σχηματίζονται ανάμεσα στα εγκεφαλικά κύτταρα στα αρχικά στάδια της νόσου. Αυτές οι εναποθέσεις παρεμβαίνουν στην επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων, συμβάλλουν στον σχηματισμό συσσωματωμάτων tau μέσα στα κύτταρα και τελικά οδηγούν στον θάνατο νευρώνων.
Παρότι τα φάρμακα αυτά μπορούν να επιβραδύνουν τη γνωστική έκπτωση, δεν έχει αποδειχθεί ότι εμποδίζουν τον θάνατο των εγκεφαλικών κυττάρων. Επίσης, δεν προσφέρουν θεραπεία για τις πρωτοπαθείς ταυοπάθειες, στις οποίες συσσωρεύεται tau χωρίς να υπάρχει αμυλοειδές. Η νόσος Αλτσχάιμερ ταξινομείται ως δευτεροπαθής ταυοπάθεια, επειδή υπάρχουν τόσο μη φυσιολογικό αμυλοειδές όσο και tau.
Το εργαστήριο του Holtzman διερευνά αν το ανοσοποιητικό σύστημα προσφέρει έναν διαφορετικό τρόπο αντιμετώπισης αυτών των ασθενειών. Σε μελέτη του 2023, που δημοσιεύτηκε στο Nature, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι Τ κύτταρα εισέρχονται στον εγκέφαλο ποντικών με μη φυσιολογική συσσώρευση tau, συγκεντρώνονται σε περιοχές με τη μεγαλύτερη ποσότητα tau και συμβάλλουν στον νευροεκφυλισμό.
Μια σχετική μελέτη, που δημοσιεύτηκε νωρίτερα αυτόν τον μήνα στο Nature Neuroscience, έδωσε ένα ακόμη σημαντικό στοιχείο: έδειξε ότι τα σήματα που κατευθύνουν αυτά τα Τ κύτταρα προέρχονται από λεμφαδένες έξω από τον εγκέφαλο.
«Για αυτή τη θεραπευτική προσέγγιση, εφόσον είναι ασφαλής, δεν θα χρειαζόταν να σχεδιάσουμε το φάρμακο ώστε να εισέρχεται στον εγκέφαλο — κάτι πολύ σημαντικό, καθώς τα περισσότερα μόρια δεν διαπερνούν εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό — ούτε θα χρειαζόταν να απομακρύνουμε την tau για να επιτύχουμε αυτό το θεραπευτικό αποτέλεσμα», δήλωσε ο David Holtzman, MD, του WashU Medicine.
Εντοπίστηκε η οδός που οδηγεί τα ανοσοκύτταρα στον εγκέφαλο
Παρά τις προηγούμενες ανακαλύψεις, οι ερευνητές έπρεπε ακόμη να κατανοήσουν πώς τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα βρίσκουν τον δρόμο τους προς τον εγκέφαλο.
Τα Τ κύτταρα κινούνται στο σώμα ακολουθώντας χημικά σήματα που ονομάζονται χημειοκίνες. Σε προηγούμενα πειράματα, το εργαστήριο του Holtzman είχε εντοπίσει ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα ενός τέτοιου σήματος, του CXCL10, σε ποντίκια με συσσώρευση tau. Άλλοι ερευνητές είχαν επίσης αναφέρει αυξημένα επίπεδα CXCL10 σε άτομα με νόσο Αλτσχάιμερ.
Τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα φέρουν στην επιφάνειά τους έναν υποδοχέα που ονομάζεται CXCR3 και αναγνωρίζει το CXCL10, επιτρέποντας στα κύτταρα να ακολουθούν τα χημικά του σήματα. Η σχέση αυτή υπέδειξε ότι η οδός CXCL10 και CXCR3 μπορεί να ευθύνεται για την καθοδήγηση επιβλαβών Τ κυττάρων στον εγκέφαλο.
Για να το διερευνήσουν, οι ερευνητές μελέτησαν ποντίκια που ανέπτυσσαν μη φυσιολογικές εναποθέσεις tau, παρόμοιες με εκείνες που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ. Στην ερευνητική ομάδα συμμετείχαν ο Jason Ulrich, PhD, καθηγητής Νευρολογίας στο WashU Medicine και συνεπικεφαλής συγγραφέας, καθώς και ο Joshua T. Emmerson, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Holtzman και πρώτος συγγραφέας.
Τα πειράματα έδειξαν ότι τα Τ κύτταρα δεν μπορούσαν να διεισδύσουν στον εγκέφαλο όταν από τα ποντίκια έλειπε είτε το CXCL10 είτε ο αντίστοιχος υποδοχέας CXCR3 στα Τ κύτταρα. Η προστασία αυτή διατηρήθηκε ακόμη και όταν οι επιστήμονες προκάλεσαν σκόπιμα φλεγμονή για να ενεργοποιήσουν την ανοσολογική αντίδραση.
Πειραματική θεραπεία διατηρεί εγκεφαλικό ιστό και μνήμη
Αφού εντόπισαν την οδό, οι ερευνητές εξέτασαν αν η αναστολή του CXCR3 με ένα αντίσωμα θα μπορούσε να περιορίσει την εγκεφαλική βλάβη.
Επέλεξαν νεαρά ποντίκια που είχαν ήδη εναποθέσεις tau στον εγκέφαλό τους, αλλά δεν είχαν ακόμη υποστεί σημαντική απώλεια εγκεφαλικών κυττάρων. Τους χορηγούσαν το αντίσωμα μία φορά κάθε πέντε ημέρες, επί τρεισήμισι μήνες.
Στο τέλος του πειράματος, τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία είχαν περίπου τα μισά Τ κύτταρα στον εγκέφαλό τους σε σχέση με τα ποντίκια που δεν έλαβαν θεραπεία. Παρουσίαζαν επίσης λιγότερες ενδείξεις νευρωνικής βλάβης και είχαν διατηρήσει σημαντικά περισσότερο εγκεφαλικό ιστό, συμπεριλαμβανομένου περίπου 40% περισσότερου ιστού στις περιοχές που σχετίζονται με τη μνήμη. Είχαν επίσης καλύτερες επιδόσεις σε δοκιμασία μνήμης.
Σημαντικό είναι ότι οι προστατευτικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν χωρίς ανιχνεύσιμη μείωση των συσσωματωμάτων tau. Τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία και όσα δεν έλαβαν είχαν παρόμοιες ποσότητες μη φυσιολογικής tau, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο περιορισμός της ανοσολογικής αντίδρασης θα μπορούσε να μειώσει τον νευροεκφυλισμό ακόμη και όταν οι υποκείμενες πρωτεϊνικές εναποθέσεις παραμένουν.
Ένα ακόμη εύρημα μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις για την ανάπτυξη μελλοντικών φαρμάκων: το αντίσωμα έφτασε έως το όριο του εγκεφάλου, αλλά δεν εισήλθε στον ίδιο τον εγκεφαλικό ιστό.
Αυτό υποδηλώνει ότι ίσως είναι δυνατό να μειωθεί ο νευροεκφυλισμός με στόχευση της ανοσολογικής δραστηριότητας έξω από τον εγκέφαλο. Μια τέτοια προσέγγιση θα μπορούσε να παρακάμψει ένα από τα σημαντικότερα εμπόδια στην ανάπτυξη νευρολογικών θεραπειών: τη δυσκολία διέλευσης φαρμάκων από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ο οποίος εμποδίζει πολλές ουσίες να εισέλθουν στον εγκεφαλικό ιστό.
Μια πιθανή νέα κατεύθυνση για τη θεραπεία του Αλτσχάιμερ
Παρότι τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, η θεραπεία έχει δοκιμαστεί μέχρι στιγμής μόνο σε ποντίκια. Θα χρειαστεί περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί αν η προσέγγιση είναι αρκετά ασφαλής και αποτελεσματική ώστε να αξιολογηθεί σε ανθρώπους.
Ο Holtzman ανέφερε ότι φάρμακα που ήδη χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο των Τ κυττάρων σε άλλες ασθένειες θα μπορούσαν να αποτελέσουν αφετηρία. Ορισμένες θεραπείες για την πολλαπλή σκλήρυνση και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις, στις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται λανθασμένα σε υγιείς ιστούς, θα μπορούσαν να διερευνηθούν ως προς τη δυνατότητά τους να περιορίσουν την εγκεφαλική βλάβη που σχετίζεται με τη νόσο Αλτσχάιμερ.
Μια τέτοια προσέγγιση θα αποτελούσε σημαντική αλλαγή στη θεραπευτική στρατηγική. Αντί να εστιάζουν αποκλειστικά στις μη φυσιολογικές πρωτεΐνες που σχετίζονται με τον νευροεκφυλισμό, οι ερευνητές θα μπορούσαν να στοχεύσουν και τις ανοσολογικές αντιδράσεις που συμβάλλουν στην καταστροφή των νευρώνων.
«Οι ταυοπάθειες δεν θεωρούνται αυτοάνοσες διαταραχές και, επομένως, δεν έχουν αντιμετωπιστεί με τον ίδιο τρόπο. Αυτή η μελέτη, όμως, δείχνει για πρώτη φορά σε ζωικό μοντέλο ότι οι ασθένειες αυτές ανταποκρίνονται σε μια συγκεκριμένη θεραπεία που στοχεύει τα Τ κύτταρα», δήλωσε ο Holtzman, ο οποίος είναι επίσης διευθυντής του Hope Center for Neurological Disorders και του Knight Alzheimer Disease Research Center στο WashU Medicine.
Τα ευρήματα δημιουργούν την πιθανότητα η προστασία του εγκεφάλου από επιβλαβείς ανοσολογικές αντιδράσεις, αντί της απομάκρυνσης της ίδιας της tau, να αποτελέσει σημαντική στρατηγική για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ και άλλων ταυοπαθειών.
Η έρευνα υποστηρίχθηκε από υποτροφία BrightFocus Postdoctoral Fellowship, τις επιχορηγήσεις R01AG082328 και R01AG085374 των National Institutes of Health/National Institute on Aging, το GHR Foundation, την πρωτοβουλία Carol and Gene Ludwig Initiative in Neuroimmunology Research, δωρεά από τον Ronald Schaich, δωρεά από τον John Ludwig, δωρεά από τους Cindy και Evan Goldberg και το Freedom Together Foundation. Το περιεχόμενο της μελέτης αποτελεί ευθύνη των συγγραφέων της και δεν αντανακλά κατ’ ανάγκη τις επίσημες απόψεις των NIH.
Δηλώσεις συμφερόντων: Ο DMH συνίδρυσε την C2N Diagnostics και συμμετέχει στο επιστημονικό συμβουλευτικό της συμβούλιο. Συμμετέχει επίσης στα επιστημονικά συμβουλευτικά συμβούλια των Denali, Genentech και Switch, παρέχει συμβουλευτικές υπηρεσίες στις Pfizer, Roche, Novartis, Annexon και Acta, και συμμετέχει στα συμβουλευτικά συμβούλια των Neuron και Cell.
Το άρθρο στο ygeiax.gr: https://www.ygeiax.gr/health/altschaimer-meiosi-tis-egkefalikis-vlavis-choris-apomakrynsi-tis-toxikis-proteinis-tau/24827
