Αλτσχάιμερ: Σήματα στον εγκέφαλο ίσως προβλέπουν τον κίνδυνο χρόνια πριν από τα συμπτώματα

Λεπτά μοτίβα εγκεφαλικής δραστηριότητας ενδέχεται να αποκαλύπτουν τον κίνδυνο για νόσο Αλτσχάιμερ χρόνια πριν εμφανιστούν προβλήματα μνήμης ή αρχίσουν να συσσωρεύονται επιβλαβείς πρωτεΐνες στον εγκέφαλο, σύμφωνα με νέα έρευνα με επικεφαλής το Stanford Medicine. Η ίδια μέθοδος μπορεί επίσης να εντοπίζει ανθρώπους των οποίων ο εγκέφαλος εμφανίζει εξαιρετική ανθεκτικότητα στη γνωστική έκπτωση, υποδεικνύοντας ότι ενδέχεται να εξελιχθούν σε «super agers».

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στις 4 Νοεμβρίου στο Science Advances, αναδεικνύει έναν δυνητικά ισχυρό νέο τρόπο εντοπισμού πρώιμων ενδείξεων γνωστικής έκπτωσης. Σε αντίθεση με τους συμβατικούς βιοδείκτες, τα συγκεκριμένα μοτίβα εγκεφαλικής δραστηριότητας ίσως μπορούν στο μέλλον να τροποποιηθούν μέσω στοχευμένων παρεμβάσεων.

Για να διερευνήσει το ζήτημα, η ερευνητική ομάδα εξέτασε την εγκεφαλική δραστηριότητα σε άτομα ηλικίας 75 ετών και άνω, που βρίσκονταν στα δύο αντίθετα άκρα του φάσματος της γνωστικής γήρανσης. Η μία ομάδα είχε νόσο Αλτσχάιμερ, ενώ η άλλη αποτελούνταν από «super agers», δηλαδή ηλικιωμένους των οποίων η μνήμη παρέμενε αντίστοιχη με εκείνη ανθρώπων αρκετές δεκαετίες νεότερων. Αξιοποιώντας τις διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες, οι επιστήμονες δημιούργησαν ένα σύστημα βαθμολόγησης της εγκεφαλικής δραστηριότητας, το οποίο εφάρμοσαν σε γνωστικά υγιείς ενήλικες ηλικίας 55 έως 70 ετών.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ισχυρή σύνδεση ανάμεσα στην εγκεφαλική δραστηριότητα και τη μελλοντική γνωστική υγεία. Τα άτομα των οποίων τα εγκεφαλικά μοτίβα έμοιαζαν περισσότερο με εκείνα των ασθενών με Αλτσχάιμερ είχαν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν γνωστική έκπτωση, να συσσωρεύσουν πλάκες β-αμυλοειδούς και να διαγνωστούν με Αλτσχάιμερ κατά την παρακολούθηση, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις έφτασε τα 12 χρόνια. Αντίθετα, όσοι είχαν μοτίβα δραστηριότητας που έμοιαζαν με εκείνα των super agers είχαν περισσότερες πιθανότητες να διατηρήσουν τις γνωστικές τους ικανότητες και να αποφύγουν αυτές τις εκβάσεις.

Ένας νέος τρόπος εντοπισμού του Αλτσχάιμερ πριν από την απώλεια μνήμης

Το νέο σύστημα βαθμολόγησης προέβλεψε τη μελλοντική γνωστική έκπτωση αποτελεσματικότερα από αρκετούς καθιερωμένους δείκτες, μεταξύ των οποίων δημογραφικά χαρακτηριστικά, γενετικοί παράγοντες κινδύνου και βιοδείκτες β-αμυλοειδούς και πρωτεΐνης tau. Αυτό υποδηλώνει ότι η εξέταση του τρόπου επικοινωνίας μεταξύ διαφορετικών περιοχών του εγκεφάλου μπορεί να αποκαλύψει τον κίνδυνο για Αλτσχάιμερ νωρίτερα από τις υπάρχουσες προσεγγίσεις.

«Θέλουμε να αντιμετωπίσουμε μια σημαντική πρόκληση στον τομέα του Αλτσχάιμερ σήμερα: οι περισσότερες μελέτες εξετάζουν γνωστούς βιοδείκτες της νόσου, όπως το β-αμυλοειδές ή η tau. Όμως αυτοί γίνονται ορατοί σε σχετικά προχωρημένα στάδια της νόσου», δήλωσε ο Yu Zhang, PhD, επίκουρος καθηγητής Ψυχιατρικής και Επιστημών Συμπεριφοράς και κύριος συγγραφέας της μελέτης. «Αυτό που πραγματικά μας ενδιαφέρει είναι να προσδιορίσουμε πρώιμους δείκτες που μπορούν να εντοπίσουν νωρίτερα σημάδια γνωστικής έκπτωσης και ενδεχομένως να μας βοηθήσουν να παρέμβουμε εγκαίρως».

Ο Zhang οραματίζεται ένα μέλλον στο οποίο οι θεραπείες θα μπορούσαν ενδεχομένως να μετατοπίζουν την εγκεφαλική δραστηριότητα προς μοτίβα που συνδέονται με μεγαλύτερη γνωστική ανθεκτικότητα. Πιθανές προσεγγίσεις περιλαμβάνουν τη γνωστική εξάσκηση και τη διακρανιακή μαγνητική διέγερση, η οποία χρησιμοποιεί μαγνητικούς παλμούς για να επηρεάσει την εγκεφαλική δραστηριότητα.

Η διακρανιακή μαγνητική διέγερση έχει ήδη δείξει ότι μπορεί να επηρεάσει την εγκεφαλική δραστηριότητα σε άτομα που λαμβάνουν θεραπεία για κατάθλιψη. Ωστόσο, καμία από τις δύο προτεινόμενες προσεγγίσεις δεν έχει δοκιμαστεί σε αυτό το πλαίσιο για την πρόληψη της γνωστικής έκπτωσης, και οι ερευνητές δεν γνωρίζουν ακόμη αν η αλλαγή της εγκεφαλικής δραστηριότητας θα επηρέαζε την εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ. Τα νέα ευρήματα αποτελούν αφετηρία για τον εντοπισμό των περιοχών του εγκεφάλου που θα μπορούσαν να αποτελέσουν χρήσιμους θεραπευτικούς στόχους.

«Υπάρχουν δύο βασικά στοιχεία: το ένα είναι να γνωρίζουμε ποιο σημείο του εγκεφάλου πρέπει να στοχεύσουμε και το άλλο πώς πρέπει να το αλλάξουμε», δήλωσε ο Zhang. «Γι’ αυτό είναι κρίσιμο να εντοπίσουμε το μοτίβο εγκεφαλικής ανθεκτικότητας των super agers, ώστε να γνωρίζουμε ποιο είναι ένα ευνοϊκό μοτίβο».

Τι ξεχωρίζει τους εγκεφάλους των super agers

Ανάλογα με τον ορισμό που χρησιμοποιείται, περίπου το 10% των ηλικιωμένων μπορεί να πληροί τα κριτήρια για να χαρακτηριστεί super ager. Στη συγκεκριμένη έρευνα, ο όρος αφορούσε άτομα ηλικίας τουλάχιστον 75 ετών, τα οποία είχαν επιδόσεις σε τεστ μνήμης αντίστοιχες με εκείνες ενός 45χρονου, ενώ διατηρούσαν φυσιολογική για την ηλικία τους εκτελεστική λειτουργία.

Οι επιστήμονες δείχνουν όλο και μεγαλύτερο ενδιαφέρον για αυτά τα άτομα με ασυνήθιστη ανθεκτικότητα. Ωστόσο, οι περισσότερες προηγούμενες μελέτες συνέκριναν τους super agers με άλλους ηλικιωμένους που είχαν φυσιολογικές επιδόσεις σε γνωστικές αξιολογήσεις.

Ο Zhang αναγνώρισε ότι αυτή η προσέγγιση ενδέχεται να παραβλέπει σημαντικές βιολογικές διαφορές. Δύο άνθρωποι μπορεί να έχουν παρόμοιες επιδόσεις σε τεστ μνήμης, παρότι η υποκείμενη υγεία του εγκεφάλου τους είναι πολύ διαφορετική. Ο ένας μπορεί να εμφανίζει ήδη πλάκες β-αμυλοειδούς ή άλλες βιολογικές αλλαγές που συνδέονται με τη γήρανση, ενώ ο άλλος όχι.

«Τα άτομα που είναι γνωστικά υγιή, χωρίς εμφανή έκπτωση, παρουσιάζουν αρκετά μεγάλη ανομοιογένεια ως προς τις βιολογικές ανωμαλίες», είπε. «Η απλή σύγκριση των super agers με έναν τόσο ανομοιογενή πληθυσμό δυσκολεύει τον προσδιορισμό των στοιχείων που είναι κρίσιμα για ανθεκτικά ή ευάλωτα εγκεφαλικά μοτίβα».

Με άλλα λόγια, η σύγκριση των super agers με ένα ευρύ σύνολο φαινομενικά υγιών ηλικιωμένων δυσκολεύει τον εντοπισμό των εγκεφαλικών χαρακτηριστικών που προστατεύουν πραγματικά από τη γνωστική έκπτωση.

Η ομάδα του Stanford ακολούθησε διαφορετική προσέγγιση. Αντί να χρησιμοποιήσει ως ομάδα σύγκρισης τυπικούς ηλικιωμένους, εξέτασε άτομα με νόσο Αλτσχάιμερ περίπου της ίδιας ηλικίας με τους super agers. Έτσι δημιουργήθηκαν δύο πιο σαφώς καθορισμένες ομάδες, στα αντίθετα άκρα του γνωστικού φάσματος.

Οι εγκεφαλικές απεικονίσεις αποκαλύπτουν ένα κρυφό μοτίβο

Οι ερευνητές αξιοποίησαν δεδομένα απεικόνισης που είχαν συλλεχθεί στο πλαίσιο αρκετών σημαντικών ερευνητικών πρωτοβουλιών, μεταξύ των οποίων οι Open Access Series of Imaging Studies, Harvard Aging Brain Study και Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.

Εξέτασαν λειτουργικές μαγνητικές τομογραφίες σε κατάσταση ηρεμίας από 180 super agers και 110 άτομα με διάγνωση νόσου Αλτσχάιμερ. Η τεχνική αυτή καταγράφει μοτίβα εγκεφαλικής δραστηριότητας ενώ το άτομο ξαπλώνει ήρεμα μέσα στον τομογράφο.

Η σύγκριση αποκάλυψε διακριτές διαφορές στη δραστηριότητα πολλών περιοχών του εγκεφάλου. Σε ορισμένες περιοχές καταγράφηκε αυξημένη δραστηριότητα, ενώ σε άλλες μειωμένη, σχηματίζοντας αναγνωρίσιμα μοτίβα που ξεχώριζαν τις δύο ομάδες. Οι σχέσεις ανάμεσα σε αυτές τις περιοχές ονομάζονται λειτουργική συνδεσιμότητα ή λειτουργικό συνδέωμα.

Με βάση αυτά τα μοτίβα, η ομάδα ανέπτυξε έναν δείκτη που ονόμασε συνδέωμα ανθεκτικότητας-ευαλωτότητας στο Αλτσχάιμερ, ή ARC. Η μέθοδος διαχώρισε τους super agers από τους ασθενείς με Αλτσχάιμερ με ακρίβεια περίπου 85%.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές εξέτασαν αν η ίδια εγκεφαλική υπογραφή θα μπορούσε να βοηθήσει στην πρόβλεψη της πορείας ανθρώπων που δεν είχαν ακόμη εμφανίσει αντιληπτά γνωστικά προβλήματα.

Πρόβλεψη του κινδύνου για Αλτσχάιμερ χρόνια νωρίτερα

Η ομάδα εφάρμοσε το σύστημα ARC σε περισσότερους από 1.300 γνωστικά υγιείς ενήλικες ηλικίας 55 έως 70 ετών. Οι βαθμολογίες τους κάλυπταν ένα ευρύ φάσμα: οι χαμηλότερες τιμές αντιστοιχούσαν σε εγκεφαλική δραστηριότητα πιο κοντά σε εκείνη των super agers, ενώ οι υψηλότερες σε μοτίβα που έμοιαζαν περισσότερο με εκείνα των ασθενών με Αλτσχάιμερ.

Στην αρχή της μελέτης, τα άτομα με υψηλές και χαμηλές βαθμολογίες ARC δεν παρουσίαζαν εμφανείς διαφορές στις γνωστικές επιδόσεις. Ωστόσο, καθώς οι ερευνητές εξέταζαν τα δεδομένα παρακολούθησης των επόμενων ετών, άρχισαν να διακρίνονται σημαντικές διαφορές.

«Χρησιμοποιήσαμε τη βαθμολογία ARC για να προβλέψουμε πόσο πιθανό ήταν ένας ασθενής να εξελιχθεί σε ήπια γνωστική διαταραχή ή νόσο Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο Kanhao (Alex) Zhao, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στην Ψυχιατρική και κύριος συγγραφέας της μελέτης.

Τα διαθέσιμα διαστήματα παρακολούθησης διέφεραν μεταξύ των συνόλων δεδομένων. Για ορισμένους συμμετέχοντες υπήρχαν στοιχεία έως και 12 ετών, αν και οι περισσότεροι παρακολουθήθηκαν για περίπου πέντε έως έξι χρόνια. Ακόμη και σε αυτά τα μικρότερα χρονικά διαστήματα, οι αρχικές βαθμολογίες ARC βοήθησαν στην πρόβλεψη των μεταγενέστερων αλλαγών στις γνωστικές ικανότητες.

Τα άτομα των οποίων οι βαθμολογίες έδειχναν εγκεφαλική δραστηριότητα πιο κοντά σε εκείνη του Αλτσχάιμερ παρουσίασαν ταχύτερη επιδείνωση σε τυπικά τεστ μνήμης, προσοχής και εκτελεστικής λειτουργίας. Αντίθετα, όσοι είχαν μοτίβα που έμοιαζαν περισσότερο με εκείνα των super agers εμφάνισαν γενικά τη βραδύτερη γνωστική έκπτωση.

«Συγκρίναμε τη βαθμολογία ARC με τους υπάρχοντες βιοδείκτες ως προς την πρόβλεψη της εξέλιξης σε νόσο Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο Zhao. «Το μοντέλο μας παρουσιάζει ανάλογη ή καλύτερη προβλεπτική ικανότητα και μπορεί να το κάνει σε πρωιμότερο χρονικό σημείο. Αν συνδυάσουμε τη βαθμολογία μας με τους υπάρχοντες βιοδείκτες, η προβλεπτική απόδοση βελτιώνεται».

Μια πιο στοχευμένη μέτρηση της γήρανσης του εγκεφάλου

Η ομάδα διερεύνησε επίσης τη σχέση των βαθμολογιών ARC με έναν άλλο δείκτη νευρολογικής υγείας, τη «βιολογική ηλικία του εγκεφάλου». Ο δείκτης αυτός εκτιμά τη γήρανση του εγκεφάλου αξιοποιώντας δεδομένα λειτουργικής μαγνητικής τομογραφίας από υγιή άτομα.

Παρότι οι δύο μετρήσεις παρουσίαζαν κάποια συσχέτιση, ο Zhang τόνισε ότι η ARC παρέχει πιο στοχευμένες πληροφορίες σχετικά με την ευαλωτότητα ή την ανθεκτικότητα ενός ατόμου στη γνωστική έκπτωση κατά τη γήρανση.

«Χαίρομαι που καταφέραμε να προσδιορίσουμε μια υπογραφή που μπορεί να μας βοηθήσει να κατανοήσουμε καλύτερα τη διαφορά ανάμεσα στους ανθρώπους που διατηρούν εξαιρετικές γνωστικές επιδόσεις και σε εκείνους που εμφανίζουν γνωστική έκπτωση», είπε.

Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα μοτίβα επικοινωνίας μεταξύ των εγκεφαλικών περιοχών μπορεί να προσφέρουν πολύτιμες πληροφορίες για τη μελλοντική γνωστική υγεία, τις οποίες δεν καταγράφουν από μόνα τους τα συνήθη τεστ μνήμης.

Παράλληλα, δημιουργούν την πιθανότητα ότι ο συνδυασμός μετρήσεων εγκεφαλικής δραστηριότητας και καθιερωμένων βιοδεικτών του Αλτσχάιμερ θα μπορούσε να βελτιώσει τον εντοπισμό των ανθρώπων που θα ωφελούνταν περισσότερο από την έγκαιρη παρακολούθηση ή από μελλοντικές προληπτικές θεραπείες.

Μπορεί η εγκεφαλική εξάσκηση να βοηθήσει στην πρόληψη του Αλτσχάιμερ;

Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, οι ερευνητές διευκρινίζουν ότι οι βαθμολογίες ARC δεν προορίζονται για τη διάγνωση της νόσου Αλτσχάιμερ. Προς το παρόν, το σύστημα θα πρέπει να θεωρείται ένα πιθανό εργαλείο για την παρακολούθηση της γνωστικής υγείας και την εκτίμηση του μελλοντικού κινδύνου.

Ο Zhang επισημαίνει επίσης ότι η βαθμολογία ενός ατόμου δεν αποτελεί μόνιμη πρόβλεψη για το μέλλον του. Η εγκεφαλική δραστηριότητα μπορεί να αλλάξει με την πάροδο του χρόνου και ένα άτομο που αρχικά εμφανίζει ανθεκτικό μοτίβο ενδέχεται να μην το διατηρήσει επ’ αόριστον.

Για παράδειγμα, το ποσοστό των ανθρώπων με βαθμολογίες ARC που μοιάζουν με εκείνες των super agers γενικά μειώνεται όσο αυξάνεται η ηλικία. Οι εγκεφαλικές κακώσεις και οι νευροψυχιατρικές παθήσεις μπορούν επίσης να επηρεάσουν τα μοτίβα που συνδέονται με τη γνωστική ανθεκτικότητα.

Σημαντικό είναι ότι αυτή η δυνατότητα αλλαγής μπορεί να λειτουργεί και προς τις δύο κατευθύνσεις. Αν η εγκεφαλική δραστηριότητα μπορεί να μετατοπιστεί προς μοτίβα ευαλωτότητας, ο Zhang ελπίζει ότι μελλοντικές θεραπείες θα μπορούσαν να την κατευθύνουν προς μεγαλύτερη ανθεκτικότητα.

Η ερευνητική ομάδα του ετοιμάζει μια δοκιμή στην οποία θα μετρηθούν οι βαθμολογίες ARC πριν και μετά από γνωστική εξάσκηση. Στόχος είναι να διερευνηθεί αν η στοχευμένη εξάσκηση μπορεί να επηρεάσει τα μοτίβα εγκεφαλικής δραστηριότητας που συνδέονται με υγιέστερη γνωστική γήρανση.

«Το κρίσιμο, όμως, είναι ότι πρέπει να παρέμβουμε σε πρώιμο στάδιο», είπε. «Γι’ αυτό εστιάζουμε στον πληθυσμό χωρίς γνωστική έκπτωση, ώστε να εντοπίσουμε τα άτομα που μοιάζουν με super agers και εκείνα που μοιάζουν με ασθενείς με Αλτσχάιμερ. Αν μπορέσουμε να εντοπίσουμε με ακρίβεια έναν τέτοιο πρώιμο δείκτη, είμαι αισιόδοξος ότι θα μπορέσουμε να αναστρέψουμε ή να προλάβουμε αυτή τη διαδικασία με προηγμένες τεχνολογίες παρέμβασης».

Παραμένει άγνωστο αν η τροποποίηση αυτών των εγκεφαλικών μοτίβων μπορεί να προλάβει ή να καθυστερήσει τη νόσο Αλτσχάιμερ. Ωστόσο, η ανακάλυψη ανοίγει έναν δυνητικά σημαντικό νέο δρόμο για την έρευνα. Εντοπίζοντας διαφορές στην εγκεφαλική δραστηριότητα πριν εμφανιστούν συμπτώματα, οι επιστήμονες μπορεί στο μέλλον να έχουν μια πολύτιμη ευκαιρία παρέμβασης, όσο η γνωστική λειτουργία παραμένει ακέραιη.

Στην έρευνα συμμετείχαν επίσης ερευνητές από το Children’s National Hospital, το University of Texas at Austin, το Lehigh University, το Penn State College of Medicine, το New York University Grossman School of Medicine και το University of California, Los Angeles.

Η χρηματοδότηση προήλθε από το National Institutes of Health (επιχορηγήσεις R21AG080425, R01MH129694 και R01AG081768), ένα κοινό πρόγραμμα του Rosenkranz Foundation και του Knight Initiative, επιχορήγηση της Alzheimer’s Association και επιχορήγηση CORE του Lehigh University.