Λιπώδης νόσος του ήπατος: Πειραματικό φάρμακο την αναστρέφει αποκαθιστώντας το έντερο

Πειραματικό φάρμακο που αναπτύχθηκε στο Michigan Medicine αντέστρεψε σε μελέτες σε ζώα μια σοβαρή μορφή λιπώδους νόσου του ήπατος, στοχεύοντας μια απρόσμενη πηγή ηπατικής βλάβης: το έντερο.

Η ουσία, που ονομάζεται DT-109, δρα μειώνοντας τα επιβλαβή βακτήρια του εντέρου, προστατεύοντας τον εντερικό φραγμό και εμποδίζοντας φλεγμονώδεις ουσίες να φτάσουν στο ήπαρ. Σύμφωνα με ευρήματα που δημοσιεύθηκαν στο The Journal of Clinical Investigation, αυτή η προσέγγιση ανέστρεψε επιτυχώς τη στεατοηπατίτιδα που σχετίζεται με μεταβολική δυσλειτουργία (MASH) σε ζωικά μοντέλα, προσφέροντας μια πολλά υποσχόμενη νέα στρατηγική για την αντιμετώπιση μιας νόσου που εξακολουθεί να είναι δύσκολη στη διαχείριση.

Η MASH αφορά περίπου το 7% του παγκόσμιου πληθυσμού. Είναι μια σοβαρή μορφή λιπώδους νόσου του ήπατος, κατά την οποία συσσωρεύεται υπερβολικό λίπος στο ήπαρ, προκαλώντας φλεγμονή και κυτταρικές βλάβες. Με την πάροδο του χρόνου, η νόσος μπορεί να εξελιχθεί σε κίρρωση, η οποία χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη ουλοποίηση του ήπατος, καθώς και σε καρκίνο του ήπατος και ηπατική ανεπάρκεια. Αν και οι θεραπευτικές επιλογές έχουν βελτιωθεί τα τελευταία χρόνια, οι αποτελεσματικές θεραπείες παραμένουν περιορισμένες.

«Βλέπουμε σαφείς ενδείξεις ότι το DT-109 προστατεύει τον επιθηλιακό φραγμό του εντέρου, μειώνοντας τη συστηματική είσοδο επιβλαβών μικροβιακών προϊόντων, τα οποία θεωρείται ότι συμβάλλουν στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της MASH», δήλωσε ο Eugene Chen, M.D., Ph.D., επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης και καθηγητής Καρδιαγγειακής Ιατρικής Frederick G. L. Huetwell στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν.

«Αυτή η ουσία έχει οφέλη για το γαστρεντερικό σύστημα και παρουσιάζει σημαντικές προοπτικές ως θεραπεία για τη MASH».

Πώς τα επιβλαβή βακτήρια του εντέρου μπορεί να προκαλέσουν ηπατική βλάβη

Η ερευνητική ομάδα του Chen είχε δείξει παλαιότερα, σε μελέτες σε ζώα, ότι το DT-109, ένα τριπεπτίδιο με βάση τη γλυκίνη, μπορεί να βελτιώσει τη MASH. Το τριπεπτίδιο είναι ένα μικρό μόριο που αποτελείται από τρία αμινοξέα, τα δομικά στοιχεία των πρωτεϊνών. Δεν ήταν, ωστόσο, σαφές πώς ακριβώς η ουσία παρήγαγε τις προστατευτικές της επιδράσεις.

Η νεότερη έρευνα προσφέρει μια εξήγηση, αποκαλύπτοντας πώς οι αλλαγές στα βακτήρια του εντέρου μπορούν να πυροδοτήσουν μια αλληλουχία αντιδράσεων που βλάπτει το ήπαρ, καθώς και πώς το DT-109 μπορεί να διακόψει αυτή τη διαδικασία.

Πριν εξετάσουν τη δράση του φαρμάκου, οι επιστήμονες επιβεβαίωσαν έναν σημαντικό παράγοντα που συμβάλλει στη MASH: την υπερβολική ανάπτυξη του Clostridium perfringens, ενός βακτηρίου που παράγει αμμωνία στο έντερο.

Όταν αυξάνονται τα επίπεδα αμμωνίας, μπορεί να προκληθεί βλάβη στην εσωτερική προστατευτική επένδυση του εντέρου. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, αυτός ο εντερικός φραγμός εμποδίζει δυνητικά επιβλαβείς ουσίες να διαφύγουν από το πεπτικό σύστημα και να περάσουν στην κυκλοφορία του αίματος.

Όταν, όμως, ο φραγμός αποδυναμώνεται, τοξίνες και άλλα προϊόντα που παράγονται από τα μικρόβια του εντέρου μπορούν να φτάσουν στο ήπαρ. Εκεί, μπορεί να προκαλέσουν φλεγμονή και να ενεργοποιήσουν την άμυνα του ανοσοποιητικού με τρόπους που επιδεινώνουν την ηπατική βλάβη.

Μία από τις αντιδράσεις περιλαμβάνει την υπερβολική ενεργοποίηση των CD8+ Τ κυττάρων, ανοσοκυττάρων που φυσιολογικά βοηθούν τον οργανισμό να καταστρέφει μολυσμένα ή μη φυσιολογικά κύτταρα. Όταν αυτά τα κύτταρα γίνονται υπερδραστήρια, μπορούν να συμβάλουν στις φλεγμονώδεις διεργασίες που σχετίζονται με τη MASH.

Τα ευρήματα βοηθούν να εξηγηθεί γιατί μια νόσος που εντοπίζεται στο ήπαρ μπορεί να επηρεάζεται σημαντικά από διεργασίες που συμβαίνουν σε άλλο σημείο του πεπτικού συστήματος.

Το πειραματικό φάρμακο αποκαθιστά το έντερο και προστατεύει το ήπαρ

Μέσα από σειρά πειραμάτων, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το DT-109 διακόπτει αυτόν τον επιβλαβή κύκλο, βελτιώνοντας το περιβάλλον του εντέρου και ενισχύοντας τον προστατευτικό του φραγμό.

Τόσο σε ποντίκια όσο και σε πρωτεύοντα θηλαστικά πλην του ανθρώπου, η ουσία μείωσε τα επίπεδα του Clostridium perfringens και περιόρισε την παραγωγή αμμωνίας στο έντερο. Οι αλλαγές αυτές συνέβαλαν στην ενίσχυση του εντερικού βλεννογόνου, περιορίζοντας τη μετακίνηση επιβλαβών μικροβιακών ουσιών στο σώμα και μειώνοντας τη δυνατότητά τους να προκαλέσουν βλάβη στο ήπαρ.

Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά στα πρωτεύοντα θηλαστικά πλην του ανθρώπου, καθώς η βιολογία του ήπατός τους και οι μικροβιακές κοινότητες του εντέρου τους μοιάζουν περισσότερο με εκείνες των ανθρώπων απ’ ό,τι με των ποντικών. Σε αυτά τα ζώα, το DT-109 μείωσε τη φλεγμονή στο ήπαρ και τη βαρύτητα της MASH.

Συνολικά, τα ευρήματα δείχνουν πώς η στόχευση επιβλαβών διεργασιών στο έντερο μπορεί να έχει ευεργετικές επιδράσεις στο ήπαρ, παρότι το φάρμακο δρα κυρίως στο γαστρεντερικό σύστημα.

«Το DT-109 συνδέει τη ρύθμιση της μικροβιακής χλωρίδας με την προστασία του ήπατος, αποκαθιστώντας την ακεραιότητα του εντερικού φραγμού και περιορίζοντας τη μεταφορά αμμωνίας και άλλων μικροβιακών προϊόντων που προάγουν τη φλεγμονή μέσω του άξονα εντέρου-ήπατος», δήλωσε ο Jifeng Zhang, Ph.D., συν-συγγραφέας και ερευνητής καθηγητής Καρδιαγγειακής Ιατρικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν.

«Διαπιστώσαμε επίσης ότι το DT-109 δρα κυρίως στο γαστρεντερικό σύστημα, αλλά η επίδρασή του εκτείνεται πολύ πιο πέρα».

Ο άξονας εντέρου-ήπατος αναφέρεται στη στενή βιολογική σχέση ανάμεσα στο πεπτικό σύστημα και το ήπαρ. Οι ουσίες που απορροφώνται από το έντερο φτάνουν στο ήπαρ μέσω της κυκλοφορίας του αίματος, με αποτέλεσμα η υγεία του ήπατος να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στις αλλαγές των βακτηρίων του εντέρου και στη λειτουργία του εντερικού φραγμού.

Στοχεύοντας αυτή τη σύνδεση, το DT-109 ενδέχεται να προσφέρει έναν τρόπο αντιμετώπισης ορισμένων διεργασιών που οδηγούν σε ηπατική φλεγμονή, αντί να εστιάζει αποκλειστικά στη βλάβη που έχει ήδη προκληθεί.

Πιθανά οφέλη και πέρα από τη λιπώδη νόσο του ήπατος

Οι ερευνητές εκτιμούν ότι η ικανότητα της ουσίας να προστατεύει τον εντερικό φραγμό θα μπορούσε να την καταστήσει χρήσιμη και για άλλες παθήσεις που συνδέονται με φλεγμονή και μεταβολική δυσλειτουργία.

Προηγούμενες έρευνες έχουν δείξει ότι το DT-109 μπορεί να περιορίσει τον σχηματισμό αθηροσκληρωτικών πλακών και να αποτρέψει την ασβεστοποίηση των αγγείων σε πρωτεύοντα θηλαστικά πλην του ανθρώπου.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες είναι εναποθέσεις λίπους και άλλων ουσιών που συσσωρεύονται στο εσωτερικό των αρτηριακών τοιχωμάτων, περιορίζοντας ενδεχομένως τη ροή του αίματος και αυξάνοντας τον κίνδυνο καρδιαγγειακών προβλημάτων. Η αγγειακή ασβεστοποίηση συμβαίνει όταν συσσωρεύεται ασβέστιο στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων, κάνοντάς τα λιγότερο ελαστικά και συμβάλλοντας στην καρδιαγγειακή νόσο.

Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το DT-109 θα μπορούσε μελλοντικά να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση τόσο ηπατικών όσο και καρδιαγγειακών παθήσεων. Πρόκειται για σημαντική πιθανότητα, καθώς οι μεταβολικές διαταραχές συχνά επηρεάζουν πολλά όργανα.

Οι ερευνητές ενδιαφέρονται επίσης να εξετάσουν αν η ουσία θα μπορούσε να βοηθήσει άτομα με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD), μια ομάδα χρόνιων παθήσεων στην οποία περιλαμβάνονται η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα.

Καθώς τα προβλήματα στον εντερικό φραγμό σχετίζονται με αρκετές γαστρεντερικές διαταραχές, μια θεραπεία που τον ενισχύει ενδέχεται να έχει οφέλη πέρα από την προστασία του ήπατος. Ωστόσο, απαιτείται πρόσθετη έρευνα για να διαπιστωθεί αν το DT-109 είναι αποτελεσματικό και σε αυτές τις παθήσεις.

Μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία που χρειάζεται ακόμη δοκιμές σε ανθρώπους

Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, το DT-109 παραμένει πειραματική θεραπεία. Η ικανότητά του να αναστρέφει τη MASH έχει αποδειχθεί σε ζωικά μοντέλα, αλλά οι ερευνητές δεν έχουν ακόμη διαπιστώσει αν μπορεί να προσφέρει ανάλογα οφέλη με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα στους ανθρώπους.

Η επόμενη φάση της έρευνας θα περιλαμβάνει περαιτέρω αξιολόγηση της ουσίας, με στόχο να προχωρήσει προς κλινικές δοκιμές. Αυτές οι μελέτες θα είναι απαραίτητες για να καθοριστούν η ασφάλειά της, η κατάλληλη χρήση της και η πιθανή αποτελεσματικότητά της στους ασθενείς.

«Η μελέτη παρουσιάζει νέα στοιχεία για την παθογένεση της MASH και δημιουργεί προσδοκίες για μια θεραπευτική κατεύθυνση που αξίζει να διερευνηθεί, για μια πάθηση που εξακολουθεί να είναι δύσκολη στην αντιμετώπιση», δήλωσε ο Elliot Tapper, M.D., ακαδημαϊκός διευθυντής Ηπατολογίας στο Michigan Medicine.

«Οι ασθενείς με MASH χρειάζονται μια ασφαλή και αποτελεσματική θεραπεία που να μπορεί να βελτιώσει την υγεία του ήπατος και της καρδιάς τους — φυσικά και μας ενθουσιάζουν αυτές οι εξελίξεις».

Η ανακάλυψη αναδεικνύει μια σημαντική αλλαγή στον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες προσεγγίζουν τη λιπώδη νόσο του ήπατος. Αντιμετωπίζοντας τα επιβλαβή βακτήρια του εντέρου και αποκαθιστώντας τον εντερικό φραγμό, οι ερευνητές ενδέχεται να μπορέσουν να προστατεύσουν το ήπαρ με μια θεραπεία που δρα κυρίως έξω από το ίδιο το όργανο.

Αν μελλοντικές μελέτες σε ανθρώπους επιβεβαιώσουν τα οφέλη που παρατηρήθηκαν στα ζώα, το DT-109 θα μπορούσε να προσφέρει μια νέα θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με σοβαρή λιπώδη νόσο του ήπατος, αντιμετωπίζοντας ενδεχομένως και καρδιαγγειακές επιπλοκές.

Χρηματοδότηση και γνωστοποιήσεις

Οι Ying Zhao, Oren Rom, Jifeng Zhang και Y. Eugene Chen αναφέρονται ως εφευρέτες σε αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας με τίτλο «Tripeptides and treatment of metabolic, cardiovascular, and inflammatory disorders».

Ο Chen είναι επίσης εφευρέτης του DT-109. Το Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν κατέχει το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για την ουσία και έχει παραχωρήσει άδεια εκμετάλλευσής της στην Diapin Therapeutics. Τόσο ο Chen όσο και το πανεπιστήμιο έχουν συμμετοχή στην εταιρεία Diapin, η οποία παρείχε το DT-109 για την έρευνα και συνεχίζει την ανάπτυξή του.

Το πρωτόκολλο της μελέτης σε ανθρώπους, όλες οι τροποποιήσεις του και το έντυπο συγκατάθεσης έλαβαν έγκριση από τις Επιτροπές Δεοντολογίας των συμμετεχόντων κέντρων. Σε αυτά περιλαμβάνονταν το First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University (αριθμός έγκρισης: XJTU1AF2023LSK330), η Επιτροπή Δεοντολογίας του Jinan University (αριθμός έγκρισης: 2016-017) και το University of Hong Kong/Hospital Authority Hong Kong West Cluster (αριθμός έγκρισης: UW 20-700).

Όλες οι πειραματικές διαδικασίες σε πρωτεύοντα θηλαστικά πλην του ανθρώπου εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Φροντίδας Ζώων Εργαστηρίου του Xi’an Jiaotong University (αριθμός έγκρισης: 20191278) και την Επιτροπή Φροντίδας και Χρήσης Ζώων του Spring Biological Technology Development Co., Ltd. (αριθμός έγκρισης: 201901). Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τον Οδηγό του National Institutes of Health για τη Φροντίδα και τη Χρήση Ζώων Εργαστηρίου.

Οι θεραπευτικές αποφάσεις λαμβάνονται σε συνεργασία με τον γιατρό.