Μελέτη της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ διερευνά αν μπορεί να αντιστραφεί η αγγειακή γήρανση. Τα ευρήματα δείχνουν ότι η ενίσχυση των μορίων SIRT1 και NAD+ ίσως επαναφέρει τη νεανική ζωτικότητα στα αιμοφόρα αγγεία και στους μύες, τουλάχιστον στα ποντίκια.
Σε ηλικιωμένα ποντίκια, η χορήγηση μονονουκλεοτιδίου νικοτιναμίδης (NMN) αύξησε την πυκνότητα των τριχοειδών και βελτίωσε την αντοχή στην άσκηση, διαπίστωσαν οι ερευνητές. Η προσθήκη υδροσουλφιδίου του νατρίου είχε ακόμη ισχυρότερη επίδραση.
Τα αποτελέσματα ενδέχεται να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες για ηλικιωμένους και ανθρώπους με περιορισμένη κινητικότητα. Οι επιστήμονες, ωστόσο, επισημαίνουν τους πιθανούς κινδύνους που αφορούν την αυξημένη ροή αίματος και την ανάπτυξη καρκινικών όγκων.
Ένα γνωστό ρητό θέλει την ηλικία μας να καθορίζεται από την κατάσταση των αρτηριών μας. Μπορεί, λοιπόν, η αναστροφή της γήρανσης των αγγείων να συμβάλει στην αποκατάσταση της νεανικής ζωτικότητας; Τα στοιχεία από μελέτη με επικεφαλής επιστήμονες της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ δείχνουν πως ίσως συμβαίνει αυτό στα ποντίκια. Οι ερευνητές τονίζουν, πάντως, ότι θεραπείες που φαίνονται πολλά υποσχόμενες στα ποντίκια συχνά δεν αποδίδουν το ίδιο στους ανθρώπους, εξαιτίας των βιολογικών διαφορών.
Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell και προσδιορίζει τους βασικούς κυτταρικούς μηχανισμούς πίσω από την αγγειακή γήρανση, καθώς και τις επιπτώσεις της στην υγεία των μυών. Οι ερευνητές πέτυχαν να αντιστρέψουν τη διαδικασία στα ζώα. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η γήρανση προκύπτει από σφάλμα στη φυσιολογική «επικοινωνία» ανάμεσα στους μύες και τα αιμοφόρα αγγεία.
Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν πρόδρομες μορφές δύο μορίων που παράγονται φυσικά στον οργανισμό και ανέστρεψαν σε ηλικιωμένα ποντίκια τη φθορά των αιμοφόρων αγγείων και την απώλεια μυϊκής μάζας, ενισχύοντας παράλληλα την αντοχή τους στην άσκηση. «Ανακαλύψαμε έναν τρόπο για να αντιστρέψουμε την αγγειακή γήρανση ενισχύοντας την παρουσία φυσικών μορίων στο σώμα που αυξάνουν επίσης τη φυσιολογική απόκριση στην άσκηση», δήλωσε ο David Sinclair, ανώτερος ερευνητής της μελέτης, καθηγητής στο Τμήμα Γενετικής της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ και συνδιευθυντής του Κέντρου Βιολογίας της Γήρανσης του Χάρβαρντ Paul F. Glenn. «Η προσέγγιση διεγείρει την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων και θέτει τις βάσεις για θεραπείες στους ανθρώπους για την αντιμετώπιση του φάσματος των ασθενειών που προκύπτουν από τη γήρανση των αγγείων», πρόσθεσε ο Sinclair.
Ο Sinclair και οι συνεργάτες του επιχείρησαν να κατανοήσουν τους μηχανισμούς ενός αναπόφευκτου φαινομένου της βιολογίας: της γήρανσης. Με την πάροδο του χρόνου χάνουμε δύναμη, καθώς πολλές σωματικές αλλαγές —ορισμένες ανεπαίσθητες και άλλες έντονες— επιταχύνουν αυτή την αναπόφευκτη παρακμή. Ποιες διεργασίες μέσα στα κύτταρα πυροδοτούν τις βιολογικές μεταβολές που οδηγούν στη γήρανση; Το ερώτημα απασχολεί εδώ και χρόνια τον Sinclair και την ομάδα του.
Η κυκλοφορία του αίματος και τα τριχοειδή
Με την ηλικία, τα μικροσκοπικά αγγεία φθείρονται και τελικά πεθαίνουν, με συνέπεια να μειώνεται η ροή του αίματος και η οξυγόνωση οργάνων και ιστών. Η αγγειακή γήρανση συνδέεται με πολλές διαταραχές, όπως καρδιακές και νευρολογικές παθήσεις, απώλεια μυϊκής μάζας, πιο αργή επούλωση τραυμάτων και γενική αδυναμία.
Η μειωμένη κυκλοφορία του αίματος στα όργανα και στους ιστούς προκαλεί συσσώρευση τοξινών και χαμηλή οξυγόνωση, δηλαδή υποξία, όπως είναι γνωστό στους επιστήμονες. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα που καλύπτουν τα αγγεία είναι αναγκαία για την υγεία και την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων, καθώς εξασφαλίζουν την παροχή αίματος με οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά στα όργανα και στους ιστούς. Όταν όμως γερνούν, τα αγγεία ατροφούν, δεν σχηματίζονται νέα και η ροή του αίματος μειώνεται σταδιακά στα περισσότερα σημεία του σώματος.
Η επίδραση αυτή είναι ιδιαίτερα εμφανής στους μύες, οι οποίοι διαθέτουν εκτεταμένο δίκτυο αγγείων και χρειάζονται επαρκή παροχή αίματος για να λειτουργούν. Με την ηλικία μειώνεται η μυϊκή μάζα και η δύναμη, σε μια κατάσταση που ονομάζεται σαρκοπενία. Η τακτική άσκηση μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξή της, όμως όσο περνούν τα χρόνια γίνεται σταδιακά λιγότερο αποτελεσματική στην πρόληψη της μυϊκής εξασθένησης.
Η ομάδα του Sinclair διερεύνησε τι εμποδίζει τη ροή του αίματος και επιταχύνει την αναπόφευκτη εξασθένηση. Αναρωτήθηκε επίσης γιατί η άσκηση χάνει την προστατευτική της δύναμη στη διατήρηση της μυϊκής ζωτικότητας και αν αυτή η διαδικασία μπορεί να αναστραφεί.
SIRT1
Σε πειράματα, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι η μείωση της ροής αίματος εμφανίζεται όταν τα ενδοθηλιακά κύτταρα αρχίζουν να χάνουν τη σιρτουΐνη 1 (sirtuin1 ή SIRT1), μια σημαντική πρωτεΐνη. Προγενέστερες μελέτες έχουν καταδείξει ότι το SIRT1 επιβραδύνει τη γήρανση και παρατείνει τη ζωή σε μαγιά και ποντίκια.
Η απώλεια του SIRT1 επιταχύνεται από τη μείωση του NAD+, μορίου που ανακαλύφθηκε πριν από περισσότερο από έναν αιώνα και ρυθμίζει βασικές πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις και την επιδιόρθωση του DNA. Προηγούμενη έρευνα του Sinclair και άλλων επιστημόνων έδειξε ότι το NAD+ ενισχύει τη δραστηριότητα του SIRT1. Ωστόσο, τα επίπεδα του NAD+ υποχωρούν με την ηλικία.
Σύμφωνα με τη μελέτη, το NAD+ και το SIRT1 αποτελούν μια κρίσιμη σύνδεση, μέσω της οποίας επικοινωνούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων με τα μυϊκά κύτταρα. Τα πειράματα έδειξαν ότι στους νεαρούς μυς ενεργοποιείται η σηματοδότηση SIRT1 και σχηματίζονται νέα τριχοειδή αγγεία. Πρόκειται για τα μικρότερα αιμοφόρα αγγεία του σώματος, τα οποία μεταφέρουν οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά στους ιστούς και στα όργανα.
Με τη μείωση της δραστηριότητας των NAD+ και SIRT1 με την πάροδο του χρόνου, περιορίζεται και η ροή του αίματος. Έτσι, ο μυϊκός ιστός δεν λαμβάνει επαρκές οξυγόνο και θρεπτικές ουσίες.
Όταν οι ερευνητές αφαίρεσαν το SIRT1 από τα ενδοθηλιακά κύτταρα νεαρών ποντικών, διαπίστωσαν ότι τα ζώα είχαν λιγότερα τριχοειδή και μικρότερη πυκνότητά τους σε σχέση με ποντίκια στα οποία το SIRT1 παρέμενε άθικτο. Τα ποντίκια χωρίς SIRT1 στα ενδοθηλιακά κύτταρά τους παρουσίασαν χαμηλή αντοχή στην άσκηση: κάλυψαν τρέχοντας τη μισή απόσταση από εκείνη των συνομήλικων ποντικών με άθικτο SIRT1. Επιπλέον, έπειτα από έναν μήνα προπόνησης, οι μύες στα πίσω πόδια των ποντικών με έλλειψη SIRT1 εμφάνισαν πολύ μικρότερη ικανότητα δημιουργίας νέων αιμοφόρων αγγείων ως αντίδραση στην άσκηση, συγκριτικά με ποντίκια της ίδιας ηλικίας που διατηρούσαν το SIRT1 στα ενδοθηλιακά κύτταρα.
Είναι γνωστό ότι η άσκηση οδηγεί στον σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων ως απόκριση σε πρωτεΐνες που απελευθερώνονται από τους μυς υπό στρες και διεγείρουν την ανάπτυξη. Η μελέτη υποδεικνύει ότι το SIRT1 λειτουργεί ως βασικός αγγελιοφόρος, μεταφέροντας στα αιμοφόρα αγγεία τα σήματα των αυξητικών παραγόντων που προέρχονται από τους μυς.
Τα πειράματα έδειξαν ότι τα ενδοθηλιακά κύτταρα χωρίς SIRT1 έχασαν την ευαισθησία τους στις πρωτεΐνες που διεγείρουν την ανάπτυξη και απελευθερώνονται από τους μύες κατά την άσκηση. «Είναι σαν αυτά τα κύτταρα να είχαν κωφεύσει στα σήματα που έστελναν οι μύες», είπε ο Sinclair. Όπως πρόσθεσε, το εύρημα εξηγεί γιατί η ηλικιακή απώλεια SIRT1 οδηγεί σε μυϊκή ατροφία και θάνατο των αιμοφόρων αγγείων.
Με βάση τον σημαντικό ρόλο που έδειξαν τα πειράματα να έχει το SIRT1 στον σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων κατά την άσκηση, οι ερευνητές εξέτασαν εάν η ενίσχυση των επιπέδων του θα μπορούσε να προωθήσει την ανάπτυξη αγγείων και να αποτρέψει τη μυϊκή απώλεια.
Το NMN, πρόδρομο μόριο του NAD+ (μονονουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης
Οι επιστήμονες εξέτασαν το NAD+, ένα μόριο που υπάρχει σε πολλές μορφές ζωής και έχει ήδη αποδειχθεί ότι ενισχύει τη δράση του SIRT1. «Σκεφτήκαμε ότι τα μειωμένα επίπεδα NAD+ μειώνουν τη δραστηριότητα του SIRT1 και έτσι παρεμποδίζουν την ικανότητα των γηρασμένων ποντικών να αναπτύσσουν νέα αιμοφόρα αγγεία», είπε ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης, Abhirup Das.
Για να ελέγξουν την υπόθεσή τους, οι επιστήμονες χορήγησαν μια χημική ένωση που ονομάζεται NMN, δηλαδή μονονουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης. Το NMN αποτελεί πρόδρομη ουσία του NAD+ —μετατρέπεται σε NAD+— και προηγούμενες μελέτες είχαν δείξει ότι συμβάλλει στην επιδιόρθωση του κυτταρικού DNA και στη διατήρηση της ζωτικότητας των κυττάρων. Σε πειράματα σε εργαστηριακά τρυβλία, ανθρώπινα και ποντικίσια ενδοθηλιακά κύτταρα που έλαβαν NMN παρουσίασαν αυξημένη ικανότητα ανάπτυξης και λιγότερο κυτταρικό θάνατο.
Στη συνέχεια, η ομάδα χορήγησε NMN επί δύο μήνες σε ποντίκια 20 μηνών, ηλικία που αντιστοιχεί σε 70 ανθρώπινα χρόνια. Η αγωγή επανέφερε τον αριθμό και την πυκνότητα των τριχοειδών αγγείων στα επίπεδα που παρατηρούνταν στα νεότερα ποντίκια. Παράλληλα, αυξήθηκε η ροή αίματος στους μυς.
Η σημαντικότερη επίδραση, πάντως, αφορούσε την άσκηση: τα ηλικιωμένα ποντίκια παρουσίασαν ικανότητα άσκησης αυξημένη κατά 56-80% σε σχέση με όσα δεν είχαν λάβει θεραπεία. Κατά μέσο όρο, τα ζώα που έλαβαν NMN διένυσαν τρέχοντας 430 μέτρα, έναντι 240 μέτρων για τα ποντίκια της ίδιας ηλικίας χωρίς θεραπεία.
Υδρόθειο
Οι ερευνητές εξέτασαν αν μπορούσαν να ενισχύσουν περαιτέρω την επίδραση του NMN, προσθέτοντας στο θεραπευτικό σχήμα και μια δεύτερη ουσία. Το υδροσουλφίδιο του νατρίου (NaHS), πρόδρομη ένωση του υδρόθειου, ενισχύει επίσης τη δραστηριότητα του SIRT1. Μετά από τέσσερις εβδομάδες συνδυαστικής αγωγής, ποντίκια ηλικίας 32 μηνών —ηλικία που αντιστοιχεί περίπου σε 90 ανθρώπινα χρόνια— έτρεξαν κατά μέσο όρο διπλάσια απόσταση σε σχέση με όσα δεν είχαν θεραπευτεί. Τα ποντίκια που πήραν μόνο NMN κάλυψαν κατά μέσο όρο απόσταση 1,6 φορές μεγαλύτερη από την αντίστοιχη των ζώων χωρίς θεραπεία.
«Πρόκειται για πραγματικά ηλικιωμένα ποντίκια, επομένως η ανακάλυψή μας ότι η συνδυαστική θεραπεία διπλασιάζει την ικανότητα τρεξίματός τους είναι ενδιαφέρουσα», δήλωσε ο James Mitchell, συν-συγγραφέας της μελέτης και αναπληρωτής καθηγητής γενετικής. Σε έρευνα που δημοσιεύτηκε στο ίδιο τεύχος του Cell και είχε επικεφαλής τον Mitchell, διαπιστώθηκε ότι το υδροσουλφίδιο του νατρίου αυξάνει τον σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων στους μύες των ποντικών.
Στα νεαρά ποντίκια που δεν ασκούνταν, το NMN δεν αύξησε ούτε την πυκνότητα των αιμοφόρων αγγείων ούτε την ικανότητα άσκησης. Αντίθετα, σε νεαρά ζώα που γυμνάζονταν συστηματικά επί έναν μήνα, ενίσχυσε και τα δύο. «Αυτή η παρατήρηση υπογραμμίζει την ιδέα ότι η ηλικία παίζει κρίσιμο ρόλο στη διασταύρωση μεταξύ των αιμοφόρων αγγείων και των μυών και επισημαίνει την απώλεια NAD+ και SIRT1 ως τον λόγο πίσω από την απώλεια της αποτελεσματικότητας της άσκησης μετά τη μέση ηλικία», ανέφερε ο Das.
Κατά τους ερευνητές, τα ευρήματα ενδέχεται να συμβάλουν σε θεραπευτικές εξελίξεις για ηλικιωμένους που δεν έχουν τη δυνατότητα να ασκούνται τακτικά. Εξετάζεται, ωστόσο, και το ενδεχόμενο να ωφεληθούν άνθρωποι που χρησιμοποιούν αναπηρικό αμαξίδιο ή έχουν άλλου είδους περιορισμένη κινητικότητα.
Η ομάδα θέλει αρχικά να επιβεβαιώσει τα ευρήματα και, στη συνέχεια, να επιδιώξει την ανάπτυξη φαρμάκων μικρών μορίων με βάση το NMN, τα οποία θα μιμούνται τις επιδράσεις της άσκησης, αυξάνοντας τη ροή αίματος και την οξυγόνωση των μυών και άλλων ιστών. Όπως ανέφερε η ερευνητική ομάδα, τέτοιες θεραπείες ίσως βοηθήσουν και στην ανάπτυξη νέων αγγείων σε όργανα όπου η απώλεια αίματος και οξυγόνου προκαλεί βλάβη στους ιστούς, όπως συμβαίνει συχνά σε καρδιακές προσβολές και ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια.
Οι ερευνητές τόνισαν ότι χρειάζεται προσοχή στη νεοαγγείωση, δηλαδή στον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων: η αυξημένη παροχή αίματος ενδέχεται άθελά της να τροφοδοτήσει την ανάπτυξη καρκινικού όγκου. «Το τελευταίο πράγμα που θέλετε να κάνετε είναι να παρέχετε επιπλέον αίμα και τροφή σε έναν όγκο εάν έχετε ήδη έναν», δήλωσε η Lindsay Wu, συν-συγγραφέας της μελέτης στη Σχολή Ιατρικών Επιστημών του Πανεπιστημίου της Νέας Νότιας Ουαλίας. Παράλληλα, οι Sinclair και Wu διευκρίνισαν ότι τα πειράματα της συγκεκριμένης μελέτης δεν έδειξαν πως η θεραπεία με NMN προκάλεσε ανάπτυξη όγκων στα ζώα που την έλαβαν.
Περισσότερες πληροφορίες: Abhirup Das et al, Impairment of an Endothelial NAD + -H 2 S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging, Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.02.008 , dx.doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.008.
Συνοπτικά
- Μελέτη της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ έδειξε ότι η αγγειακή γήρανση μπορεί να αντιστραφεί σε ποντίκια, όταν αυξάνονται τα επίπεδα των μορίων SIRT1 και NAD+.
- Η γήρανση των αγγείων επηρεάζει την υγεία των μυών και σχετίζεται με διάφορες παθήσεις, μεταξύ αυτών καρδιολογικές και νευρολογικές διαταραχές.
- Η χορήγηση NMN (μονονουκλεοτιδίου νικοτιναμίδης) αποκαθιστά την πυκνότητα των τριχοειδών αγγείων και βελτιώνει την άσκηση σε ηλικιωμένα ποντίκια.
- Με την προσθήκη υδροσουλφίδιου του νατρίου (NaHS), τα αποτελέσματα ενισχύονται περαιτέρω και η ικανότητα των ποντικών να τρέχουν διπλασιάζεται.
- Οι ερευνητές προσδοκούν ότι τα ευρήματα θα συμβάλουν σε νέες θεραπείες για ηλικιωμένους και ανθρώπους με περιορισμένη κινητικότητα.
- Παρότι τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, απαιτείται προσοχή, καθώς περισσότερη ροή αίματος μπορεί να ενισχύσει την ανάπτυξη καρκινικών όγκων.
Το άρθρο στο ygeiax.gr: https://www.ygeiax.gr/health/mporei-na-anastrafei-i-aggeiaki-giransi-to-mystiko-piso-apo-sirt1-nad-kai-nmn/2865
