Μια νέα έρευνα του Ομοσπονδιακού Πανεπιστημίου του Σάο Κάρλος συνδέει τον αυξημένο κίνδυνο διαβήτη στα παιδιά παχύσαρκων μητέρων με την έλλειψη της πρωτεΐνης Mfn2 στα ωοκύτταρα. Η πρωτεΐνη αυτή είναι απαραίτητη για τη σωστή λειτουργία των μιτοχονδρίων και την παραγωγή ενέργειας· όταν δεν επαρκεί, εμφανίζονται μεταβολικές διαταραχές και διαφοροποιείται η γονιδιακή έκφραση.
Σε δοκιμές με γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, η γονιμότητα παρέμεινε ανεπηρέαστη, αλλά οι απόγονοι πήραν βάρος και εμφάνισαν διαβήτη. Παρότι παρήγαν φυσιολογικές ποσότητες ινσουλίνης, η δράση της ήταν λιγότερο αποτελεσματική, γεγονός που αύξησε τον κίνδυνο εμφάνισης αντίστασης στην ινσουλίνη.
Η έρευνα αναδεικνύει τον ρόλο της διατροφής και της λειτουργίας των μιτοχονδρίων στην ανάπτυξη μεταβολικών παθήσεων και επισημαίνει την ανάγκη για περισσότερες μελέτες σχετικά με πιθανούς θεραπευτικούς στόχους.
Βραζιλιάνικη έρευνα που δημοσιεύτηκε στο Molecular Human Reproduction συμβάλλει στην κατανόηση του λόγου για τον οποίο τα παιδιά παχύσαρκων μητέρων έχουν προδιάθεση να εμφανίσουν μεταβολική νόσο και διαβήτη στη διάρκεια της ζωής τους.
Οι ερευνητές αναφέρουν ότι η «γενετική μετάδοση μεταβολικών ασθενειών» ενδέχεται να συνδέεται με χαμηλά επίπεδα μιας πρωτεΐνης, της Mfn2, στα ωοκύτταρα, δηλαδή στα ωάρια της μητέρας.
Η Mfn2, ή μιτοφουσίνη-2, συμμετέχει στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων. Εντοπίζεται κατά κανόνα στην εξωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων, των οργανιδίων που παράγουν ενέργεια. Η ανεπάρκειά της οδηγεί σε οίδημα και δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, καθώς και σε μεταβολή της έκφρασης σχεδόν 1.000 γονιδίων στους θηλυκούς γαμέτες.
“Η μιτοφουσίνη-2 έχει αναγνωριστεί σε ορισμένες μελέτες ως βασικός ρυθμιστής του μεταβολισμού. Υπάρχουν στοιχεία ότι η αύξηση του βάρους μειώνει την ποσότητα της πρωτεΐνης στα μυϊκά και ηπατικά κύτταρα, Και τα δύο παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα. Στην περίπτωση των διαβητικών, η έκφρασή της μειώνεται σε αυτά τα κύτταρα, δήλωσε ο Marcos Chiaratti, καθηγητής στο Ομοσπονδιακό Πανεπιστήμιο του Σάο Κάρλος (UFSCar) και κύριος ερευνητής της μελέτης.
Ο Chiaratti και οι συνεργάτες του παρουσίασαν πειράματα με γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, στα ωοκύτταρα των οποίων δεν εκφραζόταν η Mfn2. Οι ερευνητές ανέμεναν ότι η έλλειψή της θα επηρέαζε τη γονιμότητα, κάτι που δεν παρατηρήθηκε. Οι απόγονοι, ωστόσο, εμφάνισαν μεγαλύτερη αύξηση βάρους και είχαν αναπτύξει διαβήτη μέχρι την ηλικία των 9 μηνών, παρότι ακολουθούσαν την ίδια διατροφή με τα ποντίκια ελέγχου.
Στη συνέχεια, οι επιστήμονες στράφηκαν στη διερεύνηση των μοριακών διεργασιών που θα μπορούσαν να εξηγήσουν το φαινόμενο.
Αρχικά εξέτασαν ποια δυσλειτουργία προκαλεί η έλλειψη Mfn2 στα ωοκύτταρα, όταν αυτά φτάνουν στο στάδιο της ωρίμανσης και είναι έτοιμα για γονιμοποίηση. Η ανάλυση αποκάλυψε πως τα κύτταρα περιείχαν λιγότερα μιτοχόνδρια και χαμηλότερα επίπεδα ATP (τριφωσφορικής αδενοσίνης), του μορίου που παρέχει ενέργεια στο σώμα.
Στα ωάρια, τα μιτοχόνδρια εμφανίζονταν περισσότερο συγκεντρωμένα, είχαν διπλάσιο από το αναμενόμενο μέγεθος και βρίσκονταν σε μεγαλύτερη απόσταση από το ενδοπλασματικό δίκτυο. Το συγκεκριμένο οργανίδιο πρέπει να αλληλεπιδρά μαζί τους για να μεταφερθούν ασβέστιο και άλλες ουσίες απαραίτητες για τη λειτουργία τους.
Όπως εξήγησε ο Chiaratti, η Mfn2 επιτελεί, μεταξύ άλλων, τον ρόλο της διατήρησης της επαφής ανάμεσα στα μιτοχόνδρια και το ενδοπλασματικό δίκτυο, το οποίο συμμετέχει στη σύνθεση και τη μεταφορά πολλών κυτταρικών ουσιών. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η ανεπάρκεια της Mfn2 διαταράσσει την επικοινωνία των δύο οργανιδίων και επηρεάζει τη λειτουργία και των δύο στα ωάρια.
“Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μεταγενετική μετάδοση ασθενειών όπως ο διαβήτης σχετίζεται με τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και το ενδοπλασματικό στρες στα ωάρια. Τα ευρήματά μας επιβεβαιώνουν αυτήν την υπόθεση”, δήλωσε ο Chiaratti. “Η ανεπάρκεια σε Mfn2 φαίνεται να επηρεάζει τη μιτοχονδριακή βιογένεση [μείωση του αριθμού των μιτοχονδρίων] και την ικανότητα των μιτοχονδρίων να μετακινούνται στο κυτόπλασμα προκειμένου να καλυφθεί η κυτταρική ζήτηση ενέργειας”.
Με ανάλυση αλληλουχίας RNA, η ομάδα κατέγραψε 517 γονίδια με μειωμένη έκφραση στα ωάρια των γενετικά τροποποιημένων ζώων σε σύγκριση με εκείνα των ποντικών ελέγχου, ενώ 426 γονίδια εμφάνιζαν αυξημένη έκφραση. “Εντοπίσαμε τις οδούς σηματοδότησης που ανήκουν σε αυτά τα διαφορετικά εκφρασμένα γονίδια. Βρήκαμε οδούς που σχετίζονται με τη λειτουργία του ενδοπλασμικού δικτύου και των μιτοχονδρίων, καθώς και οδούς που σχετίζονται με ενδοκρινικές διεργασίες όπως η ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα”, δήλωσε ο Chiaratti.
Αλλαγές στους απογόνους
Οι ερευνητές ήθελαν να διευκρινίσουν γιατί τα συγκεκριμένα ζώα εμφάνισαν διαβήτη, παρά το γεγονός ότι ακολουθούσαν ισορροπημένη διατροφή.
Δεν εντοπίστηκε ενδοπλασματικό στρες ούτε στα μυϊκά ούτε στα ηπατικά κύτταρα, κατάσταση που συνδέεται με συσσώρευση πρωτεϊνών. Επίσης, τα μιτοχόνδρια των μυϊκών κυττάρων δεν παρουσίαζαν μεταβολές, ενώ στα ηπατικά κύτταρα εμφάνιζαν μέτρια δυσλειτουργία.
Η συγκεκριμένη μεταβολή δεν αρκούσε για να ερμηνεύσει την υπεργλυκαιμία των απογόνων. Γι’ αυτό η ομάδα εξέτασε τη σηματοδότηση της ινσουλίνης στα ζώα: η ορμόνη, που παράγεται από το πάγκρεας, διευκολύνει την είσοδο της γλυκόζης στα κύτταρα, συμβάλλοντας στη μείωση του σακχάρου στο αίμα.
Η εξέταση των παγκρεατικών κυττάρων κατέδειξε φυσιολογική παραγωγή ινσουλίνης. Παρ’ όλα αυτά, λιγότερη ινσουλίνη κυκλοφορούσε στο αίμα, ενώ το σήμα της προς τα κύτταρα του ήπατος και των μυών ήταν ασθενές.
“Στους δύο αυτούς ιστούς, η ινσουλίνη προκαλεί βιοχημική μεταβολή στην πρωτεΐνη Akt [πρωτεϊνική κινάση Β]. Με το σήμα της ινσουλίνης, το μόριο φωσφορυλιώνεται [μέσω της προσθήκης φωσφόρου στην πρωτεϊνική αλυσίδα], πυροδοτώντας έναν καταρράκτη βιοχημικών αντιδράσεων μέσα στο κύτταρο”, εξήγησε ο Chiaratti.
Οι αναλύσεις έδειξαν πως, παρά τη φυσιολογική παραγωγή ινσουλίνης από το πάγκρεας, μικρή ποσότητα της ορμόνης έφτανε στους μυς και στο ήπαρ των απογόνων. Το εύρημα ενισχύει την εκτίμηση ότι ο οργανισμός αυτών των ζώων διασπά ταχύτερα την ινσουλίνη, αυξάνοντας τον κίνδυνο αντίστασης στην ινσουλίνη και διαβήτη.
Για να κατανοήσουν καλύτερα τους μοριακούς παράγοντες πίσω από την αυξημένη πρόσληψη βάρους και την υπεργλυκαιμία των απογόνων, οι ερευνητές σχεδιάζουν να επαναλάβουν το πείραμα με ορισμένες αλλαγές. Θα χορηγήσουν στις θηλυκές με ανεπάρκεια Mfn2 τροφή υψηλής θερμιδικής αξίας, ώστε να ενισχυθούν οι επιδράσεις της ανεπάρκειας στους απογόνους.
“Θα εξετάσουμε ακόμη ζώα χωρίς γενετική τροποποίηση, για να διαπιστώσουμε αν από μόνη της μια δίαιτα με πολλές θερμίδες αρκεί ώστε να περιορίσει την έκφραση της Mfn2 και να μεταβάλει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων”, ανέφερε ο Chiaratti.
Τα έως τώρα ευρήματα δείχνουν πως η διατροφή ενός ανθρώπου επηρεάζει το σχήμα των μιτοχονδρίων και, κατ’ επέκταση, την κυτταρική φυσιολογία. Ως εκ τούτου, οι πρωτεΐνες που ελέγχουν τη μορφολογία των μιτοχονδρίων αποτελούν πιθανούς θεραπευτικούς στόχους, οι οποίοι χρειάζεται να μελετηθούν σε επόμενες έρευνες.
Παρότι τα ζώα είχαν διαβήτη, δεν καταγράφηκαν ουσιαστικές μεταβολές στα μιτοχόνδρια του ήπατος. Το εύρημα συνάδει με άλλες μελέτες, σύμφωνα με τις οποίες η μιτοχονδριακή λειτουργία στο ήπαρ παρουσιάζει μεγάλη ανθεκτικότητα. Αυτό ενδεχομένως φανερώνει την ύπαρξη προστατευτικών μηχανισμών στο ήπαρ, λόγω της καθοριστικής συμβολής του στον μεταβολισμό. Αν εμφανιστεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε αυτό, τότε το μεταβολικό σύνδρομο έχει φτάσει σε προχωρημένο στάδιο.
Παλαιότερα ευρήματα έχουν συνδέσει τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία με πιθανή διαταραχή της γονιμότητας των ωαρίων. Σε άρθρο των ίδιων ερευνητών στο The Faseb Journal αναφέρεται ότι η έλλειψη Mfn1 οδήγησε σε στειρότητα στα θηλυκά.
“Στην προηγούμενη μελέτη μας, καταδείξαμε ότι η ειδική εξάλειψη της Mfn1 από τα ωάρια τροποποίησε την έκφραση 161 γονιδίων και επηρέασε αρκετές διαδικασίες”, δήλωσε ο Chiaratti. Αντίθετα, στα ζώα με έλλειψη Mfn2 εντοπίστηκαν μεταβολές στα ωάρια και στους απογόνους, χωρίς όμως να επηρεαστεί η γονιμότητα.
Συνοπτική εικόνα των ευρημάτων
- Νέα έρευνα από το Ομοσπονδιακό Πανεπιστήμιο του Σάο Κάρλος διαπιστώνει ότι η ανεπάρκεια της πρωτεΐνης Mfn2 στα ωοκύτταρα οδηγεί σε μεγαλύτερο κίνδυνο διαβήτη στα παιδιά παχύσαρκων μητέρων.
- Η Mfn2 συμβάλλει καθοριστικά στη λειτουργία των μιτοχονδρίων και στην παραγωγή ενέργειας. Η ανεπάρκειά της οδηγεί σε μεταβολικές διαταραχές και αλλαγές στην έκφραση γονιδίων.
- Σε πειράματα με γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, η έλλειψη Mfn2 δεν επηρέασε τη γονιμότητα, αλλά προκάλεσε αύξηση βάρους και διαβήτη στους απογόνους.
- Παρότι η παραγωγή ινσουλίνης ήταν φυσιολογική, οι ερευνητές διαπίστωσαν μειωμένη αποτελεσματικότητα της ορμόνης, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο αντίστασης στην ινσουλίνη.
- Τα ευρήματα αναδεικνύουν τη σημασία της διατροφής και της μιτοχονδριακής λειτουργίας στην ανάπτυξη μεταβολικών νοσημάτων, ενώ χρειάζεται περαιτέρω έρευνα για πιθανούς θεραπευτικούς στόχους.
Το άρθρο στο ygeiax.gr: https://www.ygeiax.gr/health/giati-ta-paidia-pachysarkon-miteron-antimetopizoyn-ayximeno-kindyno-diaviti/2873
